《Diagnostics》：Inclusion-Body Myopathy with Paget Disease of the Bone and Frontotemporal Dementia (IBMPFD) with SCN4A Mutation: Modifying Factor or Not?
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摘要：一名有肌病家族史的56岁男性在45岁时出现全身性肌无力。52岁时，他经肌肉病理学和致病性VCP基因突变（c.464G>A，p.R155H）确诊为伴佩吉特骨病和额颞叶痴呆的包含体肌病（IBMPFD）。同期检测发现一个杂合的SCN4A基因变异（c.215C>
摘要：一名有肌病家族史的56岁男性在45岁时出现全身性肌无力。52岁时，他经肌肉病理学和致病性VCP基因突变（c.464G>A，p.R155H）确诊为伴佩吉特骨病和额颞叶痴呆的包含体肌病（IBMPFD）。同期检测发现一个杂合的SCN4A基因变异（c.215C>T，p.P72L），该变异已知是2型强直性肌营养不良（DM2）的修饰因子。56岁时，神经系统检查显示近端肌无力（MMT分级3级），远端下肢无力（4–5级），腱反射消失。患者可在膝关节锁定状态下独立行走，但无法下蹲。未观察到肌强直或周期性瘫痪。多模态影像学检查显示了典型的IBMPFD标志：骨骼肌计算机断层扫描（CT）显示椎旁肌和四肢肌肉出现晚期脂肪变性；脑磁共振成像（MRI）显示轻度额叶萎缩；骨闪烁显像显示腰椎和髂骨摄取增高。尽管SCN4A p.P72L变异加重DM2，但该患者从独立行走到使用拐杖的三年进展与IBMPFD的自然病程一致。本病例提示，在VCP表型具有强外显率的情况下，SCN4A变异不一定发挥临床修饰作用。
**论文解读：VCP相关IBMPFD合并SCN4A变异的临床意义探讨**
**研究背景与目的**
包含体肌病伴佩吉特骨病和额颞叶痴呆（IBMPFD）是一种罕见的常染色体显性遗传性多系统蛋白病，主要由含缬酪肽蛋白（VCP）基因致病性变异引起。该病以成人发病的进行性肌无力、早期佩吉特骨病和早发性额颞叶痴呆为临床三联征，其病理机制涉及自噬障碍和蛋白稳态失衡。由于IBMPFD表型高度可变，同一VCP变异在不同家系甚至同一家系内均可表现出显著的临床异质性，这提示可能存在其他遗传或环境修饰因子影响疾病表达。SCN4A基因编码骨骼肌电压门控钠通道α亚单位，其变异已被证实可作为2型强直性肌营养不良（DM2）的临床修饰因子，通过增强肌膜兴奋性加重肌强直症状。然而，SCN4A变异是否可能影响其他非离子通道病基础的神经肌肉疾病（如IBMPFD）的临床表型，此前尚不清楚。本研究报告一例携带VCP致病性变异同时合并SCN4A p.P72L变异的IBMPFD患者，旨在探讨该SCN4A变异是否对VCP相关表型产生修饰作用。
**研究设计与方法**
研究人员报告了一名56岁男性患者，该患者有肌病家族史，45岁起病出现全身肌无力，52岁经肌肉活检和基因检测确诊为IBMPFD（VCP c.464G>A，p.R155H）。同期通过Sanger测序发现其携带杂合SCN4A c.215C>T（p.P72L）变异。研究对该患者进行了详细的临床神经系统检查（包括徒手肌力测试MMT分级）、多模态影像学评估（骨骼肌CT、脑MRI、99mTc-HMDP骨闪烁显像）以及常规肌肉病理学检查（HE染色、改良Gomori三色染色）。结合gnomAD数据库等位基因频率和ACMG标准对SCN4A变异进行致病性解读，并回顾既往功能研究证据，分析该变异在IBMPFD背景下的潜在修饰效应。
**主要研究结果**
**1. 临床表型呈现典型IBMPFD特征**
该患者56岁时神经系统检查显示近端肌无力（MMT 3级）、远端下肢无力（4–5级）和腱反射消失。患者可在膝关节锁定状态下独立行走但无法下蹲，未观察到肌强直或周期性瘫痪。三年内从独立行走到需使用拐杖的进展速度符合IBMPFD自然病程。临床上未见任何非典型特征或与钠通道功能障碍相关的症状。
**2. 影像学与病理学证据支持IBMPFD诊断**
骨骼肌CT显示椎旁肌和四肢近端肌肉（上臂、大腿）出现晚期脂肪变性；脑MRI T2-FLAIR序列显示双额叶轻度萎缩；骨闪烁显像显示腰椎和髂骨摄取增高，符合佩吉特骨病表现。肌肉活检HE染色显示肌纤维大小轻度不等、肌内膜纤维化、中央核纤维和空泡纤维；改良Gomori三色染色可见镶边空泡。病理特征符合VCP相关肌病，且无散发性包含体肌炎（sIBM）中显著的炎性浸润，这是鉴别VCP相关疾病的关键病理学依据。
**3. 基因检测发现VCP致病性变异与SCN4A罕见变异的共存**
Sanger测序证实VCP基因外显子5存在杂合c.464G>A（p.R155H）变异，该变异是VCP相关多系统蛋白病的公认致病性变异。同时发现SCN4A基因外显子1存在杂合c.215C>T（p.P72L）变异，该变异在gnomAD中极为罕见（等位基因频率0.006%），根据ACMG标准被归类为意义未明变异（VUS）。尽管该氨基酸替换保留了脯氨酸至亮氨酸的非极性性质，但消除了脯氨酸残基特有的结构约束，可能影响局部蛋白折叠。既往功能研究显示该变异使通道激活的电压依赖性发生超极化漂移，提示肌膜兴奋性增加。
**4. SCN4A变异未在VCP疾病背景下发挥明显修饰作用**
患者在存在SCN4A p.P72L变异的情况下，其临床表现完全符合经典IBMPFD，未表现出额外的肌强直或不典型特征。研究人员分析认为，SCN4A变异在DM2中的修饰效应依赖于与潜在通道病背景（即CLC-1功能障碍）的加性相互作用；而IBMPFD本质上是由蛋白稳态和自噬受损驱动的退行性蛋白病，缺乏原发性离子通道缺陷。因此，SCN4A变异所赋予的兴奋性增高不太可能与VCP疾病的蛋白毒性及空泡变性通路相互作用或加速其进程。
**结论与讨论**
本病例表明，在VCP表型强外显的情况下，SCN4A p.P72L变异可能仅为偶然共存事件，而非显著的临床修饰因子。这一发现强调了在基因组时代，全面的临床和放射学表型分析对于解读复杂基因检测结果具有不可或缺的作用。该病例同时提示，SCN4A变异的修饰效应可能存在疾病特异性，其在非肌强直性肌肉疾病中的潜在影响仍需更大范围的研究加以评估。论文发表在《Diagnostics》。
