《Research》：Therapeutic Potential of the Deubiquitinase BRCC3 in Attenuating Ischemic Myocardial Injury and Ventricular Remodeling
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转化生长因子-β1（TGF-β1）/Smad3通路驱动急性心肌梗死（AMI）后的DNA损伤、坏死和心室重构；然而，针对该级联反应的有效治疗方法仍然有限。本研究通过左冠状动脉结扎建立小鼠AMI模型，探讨了去泛素化酶BRCA1/BRCA2复合物亚基3（BRCC3）
转化生长因子-β1（TGF-β1）/Smad3通路驱动急性心肌梗死（AMI）后的DNA损伤、坏死和心室重构；然而，针对该级联反应的有效治疗方法仍然有限。本研究通过左冠状动脉结扎建立小鼠AMI模型，探讨了去泛素化酶BRCA1/BRCA2复合物亚基3（BRCC3）在梗死后心脏重构和功能障碍中的作用。采用超声心动图、Western blotting和组织形态计量学评估心脏结构和功能。研究人员发现，AMI后心脏BRCC3表达显著下调。心脏特异性BRCC3过表达可抑制TGF-β1/Smad3激活，减小梗死面积，减轻不良重构和DNA双链断裂（DSB），改善心脏功能并提高存活率，而心脏特异性Brcc3基因敲除则加剧了这些表型。在体外，BRCC3抑制了TGF-β1诱导的心肌细胞肥大基因表达和DNA损伤，以及心脏成纤维细胞（CFs）的促纤维化反应。机制上，BRCC3与Smad3的MH2结构域结合，去除赖氨酸333（K333）处K63连接的多聚泛素化，从而抑制Smad3在Ser423/425位的磷酸化。总之，这些发现表明BRCC3通过对Smad3在K333位点去泛素化以拮抗TGF-β1/Smad3信号传导，从而保护缺血性损伤和病理性重构，将BRCC3确定为预防AMI后心力衰竭的潜在治疗靶点。
急性心肌梗死（AMI）后，转化生长因子-β1（TGF-β1）/Smad3通路过度激活可诱导DNA损伤、心肌细胞坏死和心室重构，但针对该级联的有效治疗策略仍有限。Smad3活性受多种翻译后修饰调控，其中K63连接的多聚泛素化主要参与信号转导。BRCC3是JAMM/MPN+家族去泛素化酶（DUB），特异性切割K63多聚泛素链，已知参与DNA双链断裂（DSB）修复，但其在心肌缺血中的作用尚不明确。研究人员据此假设BRCC3可通过去泛素化Smad3抑制TGF-β-Smad3信号，减轻AMI后心室重构。该研究发表于《Research》。
研究人员利用左冠状动脉前降支结扎建立小鼠AMI模型，结合心脏特异性Brcc3过表达（Brcc3-Tg）和敲除（Brcc3-KO）小鼠、原代心肌细胞和CFs培养、免疫共沉淀（co-IP）及临床样本，发现BRCC3
