《Advanced Drug Delivery Reviews》：Engineering responsive polymeric drug delivery systems via bioorthogonal and click chemistry: From molecular design to function
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摘要
响应刺激的聚合物系统因能够实现药物的目标释放而受到越来越多的关注。这类系统通常需要构建复杂的多功能材料。因此，点击化学（click chemistry）和生物正交反应（bioorthogonal reactions）在制备这些聚合物材料方面得到了广泛应用
摘要
响应刺激的聚合物系统因能够实现药物的目标释放而受到越来越多的关注。这类系统通常需要构建复杂的多功能材料。因此，点击化学（click chemistry）和生物正交反应（bioorthogonal reactions）在制备这些聚合物材料方面得到了广泛应用，无论是在实验室中进行合成，还是在体内目标位置进行组装。此外，这些反应甚至可以用来触发药物的释放。本综述将介绍用于聚合物递送系统的主流生物正交反应和点击化学反应，包括铜(I)催化的叠氮化物-炔烃环加成反应（CuAAC）、应力促进的环加成反应、逆电子需求Diels-Alder反应、亚胺和腙的形成，以及硫醇类反应（如硫醇-烯、硫醇-炔、硫醇-Michael反应和二硫化物交换）。同时，还将概述用于驱动药物释放的主要刺激因素，包括pH值或氧化还原状态的变化、酶的作用，以及外部刺激（如热和光）。接下来将讨论这种化学技术在各种聚合物系统中的应用，包括聚合物-药物缀合物、纳米颗粒、多离子复合物、水凝胶和纳米凝胶。最后，将介绍该领域的现状、面临的挑战以及未来研究的方向。
引言
许多现有和潜在的药物存在一些问题，例如水溶性低、在体内快速降解、循环半衰期短、对目标位置的特异性差，从而导致副作用。在过去的几十年里，药物递送系统应运而生，以解决这些问题。例如，Doxil?是一种聚乙二醇化的脂质体配合物，用于治疗多种癌症[1]；Eligard?是一种可注射的聚乳酸-乙醇酸（PLGA）制剂，用于治疗前列腺癌[2]；此外，还有十多种抗体药物缀合物（ADCs）已被临床批准用于治疗多种癌症[3]。
虽然许多药物递送系统具有 cargo 稳定性和一定程度的组织靶向性等优点，但要实现药物在目标位置的选择性释放，往往需要将这些系统设计成能够响应特定刺激。例如，用于 mRNA 疫苗的脂质纳米颗粒含有 pH 敏感的脂质，在内体内部的轻微酸性环境中会质子化，从而引起纳米颗粒结构变化和膜融合，实现内体逃逸和药物进入细胞[4]。除了 pH 值的变化外，许多其他内在的生物刺激因素（如还原剂、活性氧（ROS）和酶），以及外部刺激（如光和热）也被用来触发药物从递送系统的释放[5][6][7]。
虽然脂质和表面活性剂等小分子常用于药物递送系统，但聚合物系统越来越有吸引力，因为它们几乎可以形成无限多样的结构，并且大分子之间的强相互作用可以增强其在体内的稳定性和寿命。然而，由于聚合物链上的反应通常需要较长的反应时间和较低的产率，制备复杂、多功能和响应性的聚合物系统存在挑战。这些挑战促使点击化学和生物正交化学在聚合物科学领域得到迅速应用[8][9]，特别是在2002年引入铜(I)催化的叠氮化物-炔烃环加成反应（CuAAC）之后[10][11]。从那时起，这类反应被广泛用于合成响应刺激的聚合物药物递送系统，最近甚至用于实现药物的目标释放和触发释放。
最近的综述集中在使用点击化学和生物正交反应构建药物递送系统[12][13][14][15]，或响应刺激的药物递送载体[5][16][17]等方面。它们还涵盖了生物正交激活的药物释放和靶向方面的最新进展[18][19][20]。本综述将讨论如何利用生物正交反应和点击化学来合成、实现组织靶向，并触发来自响应刺激的药物递送系统的药物释放。首先介绍这些反应在聚合物药物递送系统中最广泛的应用。接下来将介绍为实现目标疾病部位的选择性释放而利用的关键刺激因素。然后，将讨论通过生物正交反应和点击反应制备的各种药物递送系统，包括聚合物-药物缀合物、纳米颗粒、多离子复合物纳米颗粒、水凝胶和纳米凝胶。虽然会简要介绍一些早期例子，但本综述将重点关注过去5-10年的进展。最后，将总结该领域的一些关键成果、面临的挑战以及未来研究的方向。
章节片段
生物正交和点击反应
生物正交化学被认为是一类在生物环境中进行迅速、高产率且选择性高的反应[21]。它们的选择性源于对生物分子中天然存在的官能团的低反应性。此外，这些反应应在生物兼容的温度和 pH 值下的水中进行。一些例子包括 CuAAC、应力促进的叠氮化物-炔烃环加成反应（SPAAC）等。
药物递送系统设计的相关刺激因素
虽然许多聚合物递送系统可以通过扩散或聚合物的生物降解来释放药物，但响应刺激的药物递送系统能够在目标部位（如细胞内、癌组织或炎症组织）实现更选择性的释放[5][6][7]。在过去的几十年里，内源性刺激（如 pH 值、氧化还原平衡和酶浓度的变化）以及外源性刺激（如光和热）都被用于触发药物释放
聚合物-药物缀合物
将小分子药物共价连接到聚合物骨架上是聚合物治疗学最早的创新之一[97]。1955年，Jatzkewitz首次报道了将致幻碱麦斯卡林连接到水溶性共聚物（N-乙烯基吡咯烷酮和丙烯酸）上，证明聚合物缀合可以显著延长生物活性化合物在体内的循环时间[98]。从20世纪70年代开始，该领域取得了进一步的发展
聚合物纳米颗粒（PNPs）
响应刺激的聚合物纳米颗粒因其能够包裹多种治疗剂（包括肽、蛋白质、mRNA和小分子）而被广泛研究用于药物递送[147][148][149]。这些纳米级颗粒的直径通常在1到100纳米之间，由于其较大的体积，相比聚合物-药物缀合物（PDCs），它们具有更长的循环时间[150]。它们通常由合成聚合物（如聚乙二醇（PEG）[151][152][153]、聚己内酯（PCL）等）组成
多离子复合物（PICs）
多离子复合物（PICs）是通过带相反电荷的聚电解质的静电相互作用形成的自组装纳米结构，可用于在水性介质中包裹和稳定带电治疗剂[201]。PICs 可以提高胶体的稳定性、循环时间，并实现环境触发下的药物释放，从而改善药物递送的药代动力学和时空控制。它们通常是阳离子和阴离子之间的静电复合体
水凝胶
水凝胶是三维的亲水性聚合物网络，能够吸收和保持大量水分或生物液体，其重量通常是干重的数百倍，并通过化学或物理交联保持结构完整性[230]。水凝胶由天然或合成聚合物组成，可以模拟细胞外基质（ECM）的机械性能，使其在生物医学应用中表现出良好的耐受性和多功能性
纳米凝胶
纳米凝胶（NGs）是三维交联的聚合物纳米颗粒。虽然技术上纳米凝胶的直径应在1-100纳米范围内，但实际上直径小于微米级的也常被称为纳米凝胶[293][294][295]。与常规水凝胶类似，纳米凝胶可以膨胀并保留大量液体（如水或有机溶剂）。由于其在生物医学领域的潜在应用价值，它们越来越受到关注
总结与未来展望
在过去十年中，使用点击化学和生物正交反应进行响应刺激的药物递送取得了巨大进展。这些反应逐渐取代了传统的酯化、酰胺化和亲核取代反应，后者通常产率较低，且需要与药物、生物分子或活体系统不兼容的强制条件。点击化学和生物正交反应真正改变了聚合物科学领域
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益和个人关系：
Elizabeth R. Gillies 表示获得了加拿大自然科学与工程研究委员会（Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada）的财务支持；她还获得了加拿大研究主席计划（Canada Research Chairs Program）的财务支持。Elizabeth R. Gillies 拥有西安大略大学（The University of Western Ontario）颁发的关于 Polyglyoxylates 的专利及其制造和使用方法的相关专利。如果还有其他利益冲突
致谢
我们感谢加拿大自然科学与工程研究委员会（Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada, RGPIN-2021-03950, ALLRP 592349-23）和加拿大研究主席计划（Canada Research Chair program, CRC-2020-00101）的资助。
Jaehak Yu | Chenfangfei Shen | Negin Nosrati Asl | Elizabeth R. Gillies
