健康相关因素及其对阿尔茨海默病血液生物标志物的影响

《Aging Brain》：Health-related factors and their impact on blood-based biomarkers of Alzheimer's disease

　　

背景：健康相关因素可能影响阿尔茨海默病(AD)的血液生物标志物(BBBM)。本分析在脑脊液(CSF)确认的队列中，跨AD谱系及认知健康对照者，调查了可修饰因素与神经变性血浆生物标志物之间的关联。方法：血浆生物标志物包括Aβ1–42/1–40比值、pTau181、GFAP、NFL及ApoE4。采用多元线性回归检验其与生活方式因素（体力活动与睡眠）、生理因素（含肾脏与脂质代谢标志物）、遗传因素（APOE ε4）、年龄及性别的关联，并计算百分比效应量与置信区间。结果：研究纳入CSF表征的AD个体（AD源性轻度认知障碍与AD痴呆）及认知健康对照者（n=116；平均龄71.2岁）。整体关联程度中等偏弱，宽置信区间反映结局变异性及该相对健康样本中预测因子范围有限。在CSF确认参与者中，年龄是血浆生物标志物水平最一致的预测因子，尤其对NFL与pTau181；APOE ε3/ε4基因型额外与较高pTau181水平相关。其他人口学、代谢与生活方式变量仅显示弱或不一致关联。结论：为在更广泛人群中实施BBBM，需系统评估混杂因素。随老龄化队列呈现混合病理，应对异质性的策略将至关重要。本队列中观察到的有限稳健关联提示，血浆生物标志物主要受年龄与遗传背景而非代谢因素影响。需在更多样化人群中验证。

研究背景与动机

散发性阿尔茨海默病(AD)具多因子病因，生活方式因素是否及如何在血液生物标志物(BBBM)中留下生物学信号仍不明确。既往人群研究显示较高体力活动与较好睡眠质量与较低血浆磷酸化tau(pTau181)、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、神经丝轻链(NFL)相关，但APOE基因型是否调节这些关联结论不一。除生活方式外，肾功能、脂质代谢、血压、体重指数(BMI)及血容量稀释效应、昼夜与餐后波动均可影响BBBM浓度，使其不仅反映神经变性病理，也反映个体生理特征。然而AD试验常纳入较年轻、健康、教育程度高且种族单一群体，存在选择偏倚；且系统考察CSF确认早期AD谱系中人口学、生活方式、生理因素与Aβ_1–42/1–40比值、pTau181、NFL、GFAP交互的研究有限。为此，研究人员在ActiGliA与AmyClear两合并队列（伦理批号17–755、17–569、18–606，LMU Munich）中，以CSF amyloid-β(Aβ)_1–42/1–40比值<0.055与pTau181>61 pg/mL为A/T阳性标准，纳入55–85岁、受教育≥6年、无重大精神神经系统病的AD谱系（MCI-AD+ADD）与A?/T?健康对照(HC)，旨在刻画BBBM生物学变异来源而非诊断性能，该文发表于《Aging Brain》。

主要技术方法概览

研究人员采用观察性队列设计，合并ActiGliA(NCT06224920)与AmyClear(NCT05059158)两同标准队列，经180例筛查得116例最终分析样本（75例AD谱系、41例HC），其中59例有14天ActTrust 2体动记录仪数据。血浆Aβ_1–42、Aβ_1–40、pTau181、ApoE4、NFL、GFAP由Roche NeuroToolKit定量，pTau217由Fujirebio Lumipulse测定，CSF标志物用IBL International免疫法。生活方式经匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)、老年人体力活动量表(PASE)、Epworth嗜睡量表(ESS)、RBD筛查问卷(RBDSQ)及体动仪获取；生理指标取临床血清肌酐、LDL等。先以Varimax旋转主成分分析(PCA)降维选代表性预测因子，再用MM估计稳健线性回归（lmrob）对log转换BBBM建模，协变量含年龄、性别、APOE ε4、LDL、肌酐、PASE、PSQI、睡眠效率、相对振幅；用方差膨胀因子查共线性，Mahalanobis距离剔多元离群，可用例分析处缺失，Benjamini–Hochberg法校多重检验，效应量报百分比与95%置信区间。

研究结果

3.1 描述性数据：116例中AD组平均年龄72±8岁显著高于HC组68±8岁(p=0.004)；APOE ε4携带率AD 67% vs HC 25%(p<0.001)；BMI、性别、教育无组间显著差异。

3.2 神经心理、CSF与MRI：AD组CDR-SOB、MMSE、FCSRT、TMT、CERAD均劣于HC（均p<0.001）；CSF Aβ_42/40比值更低而pTau181、tTau更高（均p<0.001）；MRI示内嗅皮层、颞叶皮层、海马、后扣带回体积AD组更小（p<0.001），eTIV相近。

3.3 睡眠与体力活动：体动亚组（AD n=29，HC n=20）客观睡眠效率、WASO、总睡眠时间、相对振幅无组差，仅日间稳定性AD略高(p=0.032)；自评PSQI AD更优(3.8±2.8 vs 5.6±3.6, p=0.011)、ESS更低(5.0±3.8 vs 7.9±4.0, p<0.001)，PASE、RBDSQ无差。

3.4 健康相关变量：血糖、肌酐、肝功能、总胆固醇、甘油三酯、LDL两组均无显著差异。

3.5 血液生物标志物：AD组Aβ_1–42/1–40比值、ApoE4、NFL、pTau181、pTau217均高于HC（p<0.001或p=0.003），GFAP数值高但FDR校正后不显著(p=0.471)，各组内分布重叠明显。

3.6 回归分析：年龄是NFL与pTau181最一致预测因子（NFL β=0.023/岁 p<0.001；pTau181敏感分析β=0.019 p=0.001）；APOE ε3/ε4与更高pTau181相关(β=0.461 p=0.006)；血清肌酐在敏感分析中与pTau181、GFAP、NFL正相关（β=0.715、0.679、0.536）；PSQI差（分高）在A?亚组与NFL升高相关(β=0.075 p=0.010)；PASE与ApoE4呈弱负向；其余生活方式/代谢变量关联弱且CI宽。

讨论与结论翻译

讨论指出，本队列早期AD为主、合并症少，致效应量偏小；年龄与APOE ε4是最稳健非病理预测源，肌酐反映外周清除亦不可忽略，生活方式因样本健康意识强、方差受限而未显强关联。局限性含横断面设计、样本偏健康、自我报告偏倚、采样空腹状态不全、亚组小。结论节译如下：

本研究显示即便在相对同质且健康意识强的队列中，人口学、生理、遗传与生活方式因素仍可贡献AD血浆生物标志物变异。APOE ε4状态关联最强，肌酐、体力活动、睡眠质量与脂质相关测量仅与部分标志物呈较温和关系。这凸显在研究与临床场景解释BBBM时需考量生物学变异源。随BBBM走向更广临床实施，理解上述因素作用对确保跨人群稳健泛化至关重要。未来研究应采用纵向设计、更大更多样队列与标准化评估，以刻画标志物变异决定因素并评估其临床决策相关性。尽管BBBM在可扩展AD检测与监测中前景可观，广泛实施前仍须在真实世界人群中进一步验证。