哌拉西林/他唑巴坦在危重症儿科患者中的群体药代动力学

《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》：Population pharmacokinetics of piperacillin/tazobactam in critically ill pediatric patients

　　

摘要：哌拉西林-他唑巴坦常用于危重症儿科患者，然而标准给药方案可能无法在该人群中可靠地实现最大有效暴露。为表征哌拉西林-他唑巴坦在危重症儿科患者中的群体药代动力学，并评估常用给药方案的充分性，研究人员在年龄1个月至12岁的危重症儿科患者中，于单次给予哌拉西林-他唑巴坦后采集了血浆浓度样本。采用非线性混合效应模型建立了哌拉西林和他唑巴坦的同步群体药代动力学模型。通过蒙特卡洛模拟评估了短时、延长和持续输注方案在不同年龄和肾功能状态下的目标达成概率（PTA）。剂量充分性定义为同时达到哌拉西林（100% fT > MIC）和他唑巴坦（85% fT > 2 mg/L）的目标药物暴露。31例患者贡献了102份血浆样本，其中在哌拉西林MIC为16 mg/L时，仅22.6%的患者实现了哌拉西林-他唑巴坦同步目标暴露。肾功能和输注持续时间是目标达成的主要决定因素。标准短时输注常无法实现联合目标暴露，尤其是在肾功能保留或肾功能亢进（ARC）的患者中。延长输注改善了PTA，但在较高MIC下仍不理想。持续输注在所有模拟场景中始终实现最高的目标药物暴露。短时间歇输注甚至延长输注在危重症儿科患者中常导致暴露不足。持续输注是一种合理的给药策略，可改善联合目标达成，尤其是在肾功能保留或ARC的儿童中。

论文解读

**研究背景与问题**

哌拉西林是β-内酰胺类抗生素，常与不可逆β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦联合使用，以增强对产酶耐药菌的抗菌活性。哌拉西林-他唑巴坦因其广谱覆盖革兰阴性菌和革兰阳性菌（如大肠埃希菌、假单胞菌、葡萄球菌、链球菌和肠球菌属）而广泛用于脓毒症等危重症儿科患者。然而，既往在儿科重症监护病房（PICU）中的研究发现，标准给药方案常无法稳定实现治疗性暴露。与单独使用哌拉西林相比，联合用药的剂量优化更为复杂，因为最大疗效需要同时达到哌拉西林和他唑巴坦两者的药代动力学/药效动力学（PK/PD）靶目标。目前针对危重症儿童中他唑巴坦药代动力学特征的研究较少，联合靶目标达成的评估也欠缺。因此，需要开展研究以评估常用方案的合理性，并指导剂量优化策略。

**研究目的与设计**

研究人员在澳大利亚布里斯班昆士兰儿童医院PICU开展了一项前瞻性、开放标签、观察性研究，纳入31例年龄1个月至12岁的危重症患儿（11例婴儿，20例儿童），采集单次给药后的血浆样本。采用非线性混合效应模型同步建立哌拉西林和他唑巴坦的群体药代动力学模型，并利用最终模型进行蒙特卡洛模拟，评估短时（0.5 h）、延长（3 h）和持续输注方案在不同年龄、体重和肾功能状态下的目标达成概率（PTA）。剂量充分性定义为同时达到哌拉西林100% fT > MIC和他唑巴坦85% fT > 2 mg/L的暴露目标。

**主要技术方法**

研究使用超高效液相色谱-串联质谱（UHPLC-MS/MS）法定量血浆中哌拉西林和他唑巴坦总浓度。群体药代动力学建模采用Monolix软件中的随机近似期望最大化（SAEM）算法，对两种药物进行同步联合建模。模型评价包括拟合优度诊断、可视化预测检验（VPC）和自举法内部验证。蒙特卡洛模拟（每场景1000次）使用Simulx软件，模拟不同年龄-体重场景（0.5岁/6.5 kg至12岁/50 kg）和肾功能水平（eGFR 80、120、160 mL/min/1.73 m2）下的给药方案。肾功能采用改良Schwartz公式估算，蛋白结合率假设为30%。

**研究结果**

（一）患者特征与目标达成率

共31例患者提供102份哌拉西林和97份他唑巴坦血浆浓度数据。61.3%患者接受机械通气，基于估算肾小球滤过率（eGFR）分类，41.9%存在肾功能亢进（ARC，eGFR >130 mL/min/1.73 m2）。利用最终模型的个体贝叶斯后验预测，在哌拉西林MIC为8 mg/L和16 mg/L时，分别仅有35.5%（11/31）和22.6%（7/31）的患者实现哌拉西林与他唑巴坦的同步靶目标达成。

（二）群体药代动力学模型

一室模型联合异速缩放对两种药物的描述优于二室模型。年龄和eGFR作为清除率（CL）的协变量显著改善了模型拟合，分别解释了哌拉西林25.1%和他唑巴坦22.7%的个体间变异。最终模型显示，体重（异速指数0.75）、eGFR和年龄共同影响清除率，分布容积与体重成正比。自举法验证（1000次重采样）显示参数估计稳健。拟合优度诊断和可视化预测检验均表明模型充分描述了数据。

（三）蒙特卡洛模拟与PTA

模拟结果显示，PTA受输注持续时间和肾功能的强烈影响。短时间歇输注（0.5 h）在MIC升高时PTA迅速下降，在肾功能保留或ARC患者中，即使MIC为1–2 mg/L也常无法达标。延长输注（3 h）较短时输注显著改善PTA，但在高MIC和ARC患者中（尤其MIC ≥4–8 mg/L）仍不理想。持续输注在所有模拟场景中均实现最高PTA，在eGFR 80–120 mL/min/1.73 m2时可维持MIC高达8–16 mg/L的靶目标，且在ARC患者中显著优于其他输注方式。联合PTA趋势与哌拉西林单药相似，并经常受到他唑巴坦暴露的限制。此外，所有模拟场景中的预测谷浓度均低于既往与神经毒性相关的暴露阈值。

**讨论与结论**

研究表明，危重症儿科患者中哌拉西林-他唑巴坦的剂量充分性主要由肾功能和输注持续时间决定。标准短时间歇输注常导致两种成分暴露不足，且他唑巴坦在短时和延长输注方案中可能成为限制因素。持续输注由于减少血药浓度波动，降低清除率驱动的变异性，能更稳定地实现联合靶目标，尤其在肾功能保留或ARC患者中。但持续输注在儿科实施存在静脉通路限制、输液兼容性和病房工作流程等挑战；若无法实施，延长输注作为替代策略也可改善靶目标达成。研究局限性包括蛋白结合率未直接测量、肾功能采用估算值、样本量较小、未评估临床结局、模型未外部验证等。结论认为，标准短时间歇输注甚至延长输注在危重症儿科患者中常导致次优暴露；持续输注是一种合理的剂量策略，尤其适用于肾功能保留或ARC的儿童。未来需开展纳入临床结局的多中心研究，以验证上述发现并指导循证剂量方案的制定。该论文发表于《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》。