美国球孢子菌属对三唑类药物体外活性谱及降低敏感性随时间变化的趋势分析

《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》：In vitro activity profiles and temporal trends in reduced susceptibility to azoles in Coccidioides in the United States

　　

有症状球孢子菌病患者治疗常使用三唑类抗真菌药。研究人员关注到球孢子菌属（Coccidioides）对氟康唑（fluconazole）敏感性降低的问题，既往报道高比例分离株氟康唑最小抑菌浓度（MIC）升高。研究人员回顾了近期球孢子菌属的三唑类MIC数据，并分析了20年间的时间趋势。查询了2006至2025年临床实验室数据库中球孢子菌属数据，评估GM MIC趋势及三唑类升高MIC分离株占比。所有检测按临床和实验室标准协会（CLSI）M38微量稀释法执行。将2016至2025年10年结果与研究人员既往2001至2015年结果比较。两时段内氟康唑、伊曲康唑（itraconazole）、泊沙康唑（posaconazole）和伏立康唑（voriconazole）的MIC参数与分布相似，泊沙康唑活性最强，氟康唑呈敏感性降低。第二时段有艾沙康唑（isavuconazole）MIC参数，与伏立康唑相近。氟康唑MIC与其他三唑类MIC弱相关。氟康唑、伊曲康唑和泊沙康唑的GM MIC及升高MIC占比在2011至2019年出现波动和升高值。需持续监测，并需结局数据以确定氟康唑持续性敏感性降低或高MIC菌株感染是否导致球孢子菌病患者更差结局。

研究背景与立项依据

球孢子菌病（coccidioidomycosis）是由二态性真菌粗球孢子菌（Coccidioides immitis）和波萨达斯球孢子菌（C. posadasii）引起的侵袭性真菌感染，在美国西南部及部分非传统流行区均有病例。有症状患者主要依靠三唑类（氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑）和/或两性霉素B制剂治疗。尽管抗真菌治疗改善了重症结局，部分患者出现进展性或难治性疾病，原因包括宿主免疫应答不足、药代/药效学（PK/PD）不佳或MIC升高导致的药物敏感性下降。球孢子菌属至今无物种特异性临床折点（breakpoint）或流行病学截断值（ECV），使得MIC解释困难。研究人员既往（2001—2015年数据）报道37%球孢子菌分离株氟康唑MIC>16 μg/mL，鉴于该结果已近10年，研究人员在《Antimicrobial Agents and Chemotherapy》发表本研究，评估近10年（2016—2025）三唑类体外敏感性并更新20年（2006—2025）时间趋势。

主要技术方法概述

研究人员调取美国得克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心真菌检测实验室2001年1月至2025年12月临床球孢子菌属药敏记录，排除2001—2005年非氟康唑三唑测试量过小年份以分析GM MIC趋势；菌株经马铃薯片琼脂（PFA）复苏，物种由送检实验室或本室表型、AccuProbe化学发光DNA探针或ITS/D1-D2测序鉴定；药敏按CLSI M38肉汤宏量稀释法，氟康唑读50%抑制、其余三唑读100%抑制（35℃ 48 h）；统计采用描述性指标（MIC范围、MIC₅₀、MIC₉₀、MIC_97.5、MIC₉₉、GM MIC、众数MIC），log₂转换后ANOVA+Dunnett检验比较GM MIC，Pearson相关分析各三唑MIC关系，P<0.05为显著。

研究结果

体外三唑敏感性谱：2016—2025 vs 2001—2015

两时段MIC范围、MIC₅₀、MIC₉₀总体相似。2016—2025年氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑GM MIC显著高于前一时段（P≤0.05），但增幅仅1.14—3.27倍；泊沙康唑GM MIC降至前一时段近半（0.076 vs 0.141 μg/mL），且活性最强；伏立康唑GM MIC较2001—2015升高超3倍，失却此前最强地位；艾沙康唑GM MIC（0.332 μg/mL）接近伏立康唑、高于泊沙康唑，无前期可比数据。两两相关显示伏立康唑/艾沙康唑、艾沙康唑/泊沙康唑、艾沙康唑/伊曲康唑、伊曲康唑/泊沙康唑r>0.6，氟康唑与其余三唑r仅0.23—0.45（弱相关）。

正常MIC上限（ULN）

因无折点且单中心数据无法算ECV，以MIC_97.5和MIC₉₉作ULN。两时段氟康唑MIC_97.5均≥64 μg/mL，伊曲康唑和泊沙康唑MIC_97.5不变（1、0.5 μg/mL）；伏立康唑MIC_97.5后时段降至0.5 μg/mL。MIC₉₉后时段伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑各降1稀释度，氟康唑升至>64 μg/mL。

GM MIC与时间趋势

2006—2025年氟康唑GM MIC在2011—2019年升高，MIC≥16 μg/mL占比30%—77%（2013年达77%），2021年略降后2023年回升至34%；MIC≥64 μg/mL占比在2014—2015及2018—2019年>5%。伊曲康唑GM MIC与MIC≥0.5 μg/mL占比在2011—2017年升高（2015年≥0.5 μg/mL占98%），泊沙康唑在2014—2016年同步波动（≥0.5 μg/mL占12%—30%），伏立康唑无此趋势。高氟康唑MIC株41.3%来自加州（多旧金山湾区和中央谷地）、14.6%来自亚利桑那；约25%经全国商业实验室送检源地不明。年度测试量2024—2025骤增；CDC NNDSS病例数2008—2011升约3倍（亚利桑那为主），2012—2014降，2014后复升，加州与马里科帕县2024—2025临时数据仍高。

讨论与结论翻译

球孢子菌病发病率持续上升，流行区可能因气候变化扩张。三唑类口服方便，但氟康唑敏感性降低令人担忧——本研究发现两时段MIC参数无剧变，但氟康唑GM MIC自2010年（2021除外）稳于8 μg/mL之上、MIC₉₀≥16 μg/mL，MIC_97.5/MIC₉₉达或超64 μg/mL上限，情形类似光滑念珠菌（Candida glabrata）中氟康唑剂量依赖性敏感，临床常以高剂量氟康唑治球孢子菌病（含CNS病），但无折点、无结局-MIC关联或动物PK/PD数据，单中心亦无法算ECV。2011—2019年氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑GM MIC与高MIC占比同步波动，原因未明，实验室方法/人员稳定故非操作变异，且MIC升高略滞后于CDC病例数攀升1—2年，二者关系未知。综上，近10年三唑类体外敏感性格局基本稳定，泊沙康唑最优、氟康唑最弱且长期敏感性偏低伴周期性波动；因非系统性人群监测且未排除同一患者重复分离株、无种级分辨，真实高MIC流行率与临床后果待多中心监测与结局研究确认。