《Current Issues in Molecular Biology》：Oxidative Stress and Uveitis: Molecular Mechanisms and Pathogenetic Role
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葡萄膜炎（Uveitis）包含一组解剖位置、病因、临床病程及免疫机制各不相同的眼内炎症性疾病。尽管存在这种多样性，主要来源于实验性自身免疫性葡萄膜炎（experimental autoimmune uveitis, EAU）的证据表明，氧化应激可能作为一种情境
葡萄膜炎（Uveitis）包含一组解剖位置、病因、临床病程及免疫机制各不相同的眼内炎症性疾病。尽管存在这种多样性，主要来源于实验性自身免疫性葡萄膜炎（experimental autoimmune uveitis, EAU）的证据表明，氧化应激可能作为一种情境依赖性放大器，将免疫激活、眼屏障功能障碍和组织损伤联系起来。过量的活性氧（reactive oxygen species, ROS）破坏氧化还原稳态并激活氧化还原敏感的炎症信号通路，从而放大细胞因子产生、线粒体功能障碍、白细胞募集及视网膜损伤。本综述总结了葡萄膜炎中氧化应激的现有证据，重点关注主要的ROS生成系统、NF-κB驱动的炎症、Nrf2/HO-1介导的抗氧化反应、MAPK和PI3K-Akt信号通路，以及参与自身免疫性眼内炎症的免疫-代谢途径。视网膜细胞和免疫细胞中的细胞特异性反应进一步阐明了氧化还原失衡如何可能导致局部组织损伤和免疫介导的疾病进展。本文还讨论了氧化应激在血-眼屏障功能障碍中的作用，特别是后段炎症期间的血-视网膜屏障（blood-retinal barrier, BRB）破坏。总体而言，临床前研究支持氧化应激在炎症放大和眼组织损伤中的积极作用，而来自特定葡萄膜炎实体患者的证据仍然有限、异质性高且主要为关联性。因此，目前应将氧化还原导向的治疗视为葡萄膜炎的研究性辅助策略，而非既定疗法。
1. 引言
葡萄膜炎是一组异质性眼内炎症性疾病，涉及超过30种不同疾病，可累及葡萄膜及邻近结构如视网膜、玻璃体和视神经。当炎症波及后段时，可能发生血-视网膜屏障（BRB）破坏，导致血管渗漏并促进炎性细胞和可溶性介质进入通常受保护的视网膜腔室。葡萄膜炎传统上按解剖部位分为前、中、后葡萄膜炎或全葡萄膜炎，但同一解剖部位的疾病在病因、病程、预后及免疫机制上可能有显著差异。非感染性葡萄膜炎常与免疫失调相关，关键机制包括Th1和Th17驱动的炎症反应、调节性T细胞控制不足以及免疫遗传易感性。这种异质性凸显了识别能放大眼内炎症并促进组织损伤的趋同分子通路的必要性，其中氧化应激因活性氧（ROS）可增强炎症信号、扰乱血-眼屏障稳态并与致病性免疫应答相互作用而受到关注。氧化应激是指ROS产生超过抗氧化防御系统能力时出现的氧化还原失衡状态。生理条件下低至中等水平的ROS参与细胞信号传导，细胞依赖多种抗氧化防御系统防止过量ROS积累。然而，当ROS生成超出保护机制能力时，氧化还原稳态被破坏，导致脂质过氧化、蛋白质氧化或硝化以及DNA氧化损伤等氧化性分子损伤。尽管葡萄膜炎在解剖位置、病因和临床表现上存在异质性，氧化应激与炎症可能通过共享分子通路相互作用，共同促进疾病进展和眼组织损伤。
2. 葡萄膜炎中活性氧的来源
线粒体氧化磷酸化和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶（NOX）系统是两大主要内源性ROS来源。线粒体电子传递链中少量电子泄漏可与分子氧反应形成超氧化物（O2•?）。NOX酶是膜相关酶复合物，利用NADPH作为电子供体产生超氧化物，不同NOX亚型在不同细胞类型中优先表达。ROS也可作为各种代谢过程的副产物产生，例如黄嘌呤氧化酶（XO）可同时产生超氧化物和H2O2。外源性因素如空气污染、烟草烟雾和紫外线辐射也可能促进ROS生成。在葡萄膜炎中，氧化应激似乎源于炎性细胞衍生的ROS和局部视网膜氧化反应。在EAU中，抑制ROS反应可减轻疾病严重程度、视网膜炎性介质表达和NF-κB活化。早期EAU研究显示光感受器线粒体在巨噬细胞广泛浸润前即出现氧化和亚硝化损伤，提示局部视网膜氧化应激可能在疾病早期发生。白塞病相关性葡萄膜炎中，中性粒细胞过度活化、氧化爆发增强及超氧化物/ROS产生与该病的炎症和血管特征相关。
3. 葡萄膜炎中的氧化还原敏感分子通路及免疫-代谢轴
氧化应激与炎症紧密相连，可相互放大眼内炎症。过量ROS可激活氧化还原敏感信号通路，尤其是NF-κB，促进促炎介质转录。炎性细胞因子进一步加重线粒体功能障碍并增强线粒体ROS（mtROS）生成，形成正反馈循环。线粒体损伤释放的损伤相关分子模式（DAMPs）可进一步激活先天免疫通路，包括NF-κB信号和NLRP3炎症小体。
3.1 NF-κB信号：眼内炎症的氧化还原敏感放大器
NF-κB通路是葡萄膜炎炎症中的重要氧化还原敏感轴。ROS可在多个水平调控NF-κB信号，而NF-κB依赖性炎性介质可进一步促进ROS生成。在EAU中，抑制ROS产生或抗氧化治疗可减少视网膜NF-κB活化、炎性介质表达和疾病严重程度。抑制NF-κB信号可减轻实验性葡萄膜炎并降低促炎细胞因子和趋化因子表达。线粒体损伤和mtDNA释放可能通过cGAS-STING-NF-κB轴为氧化应激与NF-κB活化提供额外联系。
3.2 Nrf2/HO-1通路：针对葡萄膜炎炎症的内源性抗氧化防御
Nrf2-Keap1通路是维持眼组织氧化还原稳态的核心内源性防御系统。氧化或亲电应激下，Nrf2稳定并转位至细胞核，诱导抗氧化和解毒酶的表达，包括血红素加氧酶-1（HO-1）。在葡萄膜炎中，Nrf2/HO-1作为适应性抗氧化通路可能抗衡ROS驱动的炎症损伤。药理学激活Nrf2/HO-1轴可减轻葡萄膜炎模型中的眼内炎症和氧化应激。Nrf2缺乏会加重视网膜炎症，而Nrf2激活则减轻疾病严重程度。
3.3 MAPK和PI3K-Akt信号：情境依赖性的氧化还原敏感调节因子
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰肌醇3-激酶-Akt（PI3K-Akt）信号通路是将氧化应激转化为细胞存活、炎症激活、免疫重塑和组织损伤的情境依赖性激酶网络。在EAU中，观察到视网膜组织中p38 MAPK、ERK1/2和JNK磷酸化增加，抑制这些信号通路与眼内炎症减轻相关。PI3K-Akt信号在葡萄膜炎中最相关的角色可能是免疫-代谢调节，其可通过影响CD4+ T细胞糖酵解、Th17/Treg平衡和GM-CSF产生来影响炎症严重程度。
4. 氧化应激的细胞特异性效应
在EAU中，光感受器在疾病早期即受氧化应激影响，其线粒体氧化损伤（包括线粒体蛋白硝化和mtDNA损伤）在明显炎性细胞浸润前即可检测到。在适应性免疫细胞中，氧化应激可通过ROS/TXNIP/HIF-1α轴影响致葡萄膜炎T细胞的分化和致病性，调节Th17/Treg平衡。在视网膜髓系细胞中，氧化应激可通过与先天危险感知通路相互作用来维持自身免疫性葡萄膜炎，其中NOX2/Ncf1相关的ROS反应和P2X7介导的危险感知在单核吞噬细胞中发挥重要作用。
5. 氧化应激与眼屏障功能障碍
葡萄膜炎中的眼屏障功能障碍可能涉及血-房水屏障和血-视网膜屏障。前段暴露于光线和大气氧使其易受氧化应激影响。BRB由内层BRB（视网膜血管内皮细胞及其紧密连接）和外层BRB（RPE细胞间紧密连接）组成。氧化应激可能通过直接损害连接完整性、促进NF-κB等炎症信号通路以及与VEGF依赖性通透性通路相互作用来导致BRB破坏。
6. 疾病相关性与治疗转化
大多数支持ROS致病作用的证据来自EAU、EIU及相关体外研究。人类研究较少且在疾病分类、生物样本、测量生物标志物、疾病活动和治疗暴露方面差异很大。白塞病葡萄膜炎中，中性粒细胞过度活化和氧化爆发增强与其炎症和血管表型相关。急性前葡萄膜炎患者血清总氧化能力、氧化应激指数和丙二醛水平显著升高。VKH疾病的直接证据仍较稀少。临床抗氧化干预试验显示，口服维生素C和E未能加速已建立的前房炎症消退。实验模型中有利的结果与临床获益有限之间的差异可能与疾病阶段、治疗背景、全身暴露不等于眼靶点参与、疾病异质性和干预特异性等因素有关。目前，氧化还原导向的治疗应被视为研究性辅助策略。
