综述：HIV感染者中的西尼罗病毒：免疫易感性、神经侵袭性疾病与诊断挑战

《Tropical Medicine and Infectious Disease》：West Nile Virus in People with HIV: Immune Vulnerability, Neuroinvasive Disease, and Diagnostic Challenges

　　

西尼罗病毒（West Nile virus, WNV）是一种不断扩大的蚊媒黄病毒科正黄病毒属（orthoflavivirus）成员，也是虫媒病毒性神经侵袭性疾病的重要病因。HIV感染是否改变WNV的易感性、严重程度或诊断性能仍不确定。本叙述性综述由截至2026年8月22日更新的结构化PubMed/MEDLINE和Scopus检索以及补充的目标引文检索支持，共识别出23篇提供HIV感染者（people with HIV, PWH）中WNV直接临床或血清流行病学证据的同行评审报告。现有证据仍具异质性，但近期数据澄清了若干结论。一项针对2843名PWH的意大利北部血清库研究发现，经中和试验确认的WNV抗体阳性率为3.0%，未观察到神经侵袭性疾病，且与HIV相关免疫学变量无关联。美国比较队列同样未显示HIV状态本身赋予WNV神经侵袭性疾病的统一超额风险。相反，关于晚期HIV疾病的个别报告描述了严重的神经侵袭性表现，伴有延迟或缺失的WNV特异性抗体反应及分子学确认。因此，HIV状态本身不应被视为统一的WNV风险标志物；个体免疫表型可能更具临床信息价值。在伴有深度免疫抑制的PWH中，早期血清学阴性不应过早排除WNV，当临床怀疑度仍高时应考虑分子检测。预防、季节性警惕及前瞻性HIV特异性研究仍是优先事项。

1. 引言

西尼罗病毒（WNV）是一种有包膜、正链单链RNA病毒，属于黄病毒科（Flaviviridae）。近期分类修订后，原黄病毒属更名为正黄病毒属（Orthoflavivirus），而西尼罗病毒等既定病毒名称保持不变。WNV通过鸟作为扩增宿主和库蚊（Culex）作为主要媒介的动物源性循环维持；人类和马通常为偶然的终末宿主。WNV已成为北美持续的虫媒病毒威胁，并在欧洲、地中海盆地及邻近地区成为日益重要的季节性感染。2026年欧洲传播季中，WHO/欧洲强调了活动的早期加速：截至7月22日，希腊报告21例确诊人类病例，其中20例为神经侵袭性疾病，13例仍住院；意大利截至7月15日报告21例，分布于17个地区；北马其顿、罗马尼亚和西班牙也报告了本地获得病例。此后传播加剧。截至8月13日，ECDC记录了欧洲九国共429例本地获得的人类WNV感染。这些临时数据说明了WNV活动的快速季节性和地理扩展，并强化了监测、媒介控制和临床警觉的重要性。大多数人类WNV感染无症状。在有症状个体中，通常表现为自限性发热性疾病，而不到1%发展为西尼罗神经侵袭性疾病（WNND），包括脑膜炎、脑炎、急性弛缓性脊髓炎/瘫痪或混合神经系统综合征。高龄、特定慢性合并症、血液系统恶性肿瘤、移植和免疫抑制治疗是严重疾病的公认相关因素。然而，HIV感染独立贡献于该风险的程度仍不确定。PWH在WNV文献中很少作为独立人群被研究。这一知识缺口具有临床相关性，因为HIV感染包含显著异质的免疫表型，从持久的病毒学抑制伴实质性免疫恢复，到伴有深度CD4⁺ T细胞耗竭、B细胞功能障碍、慢性免疫激活、免疫衰老及额外免疫抑制暴露的晚期HIV疾病。这些异常与WNV控制涉及的机制在生物学上重叠，但机制合理性不应等同于HIV状态本身增加WNV易感性或严重程度的证据。晚期HIV诊断进一步增强了这一交叉点的临床相关性。晚期诊断在欧洲及其他地区仍很常见。因此，WNV可能偶尔与新诊断的、深度免疫受损的HIV感染同时出现，造成复杂的神经系统鉴别诊断，并可能改变基于抗体的检测性能。

2. 方法与综述范围

本手稿为叙述性综述，辅以结构化文献检索。由于直接的WNV–HIV证据基础较小且方法学异质，包括病例报告和临床观察、血清流行病学研究、临床病理和综合征队列及回顾性比较分析，故未设计为正式系统综述或荟萃分析。为提高修订透明度，对直接临床和血清流行病学证据部分应用了PRISMA式筛选流程。PubMed/MEDLINE和Scopus检索自建库至2026年8月22日。数据库检索识别出1158条记录。去重后，875条独特记录经标题/摘要筛选。最终直接证据综合包含23篇同行评审报告。会议摘要及其他非同行评审报告被排除。由于叙述性设计和证据的显著异质性，未进行正式偏倚风险评估或定量综合。

3. WNV生物学、流行病学与临床负担

WNV通过动物源性传播循环维持，其中胜任的鸟类宿主产生足以感染蚊媒（主要为库蚊属）的病毒血症。人类和马通常为偶然终末宿主，因为病毒血症通常不足以维持向蚊媒的持续传播。潜伏期一般为2–14天，但在免疫受损个体中可能更长。约70–80%的人类感染无症状，约20%导致急性发热性疾病，不到1%进展为WNND。西尼罗热通常表现为发热、头痛、疲劳、肌痛、关节痛、胃肠道症状，偶有皮疹或淋巴结肿大。神经侵袭性疾病可表现为脑膜炎、脑炎、急性弛缓性脊髓炎/瘫痪、运动障碍、脑干受累或混合神经系统综合征。WNND的临床负担远超急性期，可能需要重症监护和通气支持，并可能导致死亡或持续性神经系统后遗症。

4. 宿主对WNV的免疫控制：为何免疫状态重要

WNV的有效控制需要协调的先天性和适应性免疫反应序列。病毒RNA的先天识别及随后I型干扰素反应的诱导构成早期防线。体液免疫在感染早期尤为重要。实验模型中，B细胞和抗体的遗传缺失导致病毒血症显著增加、病毒播散更广、中枢神经系统病毒载量更高。WNV特异性IgM通过限制病毒血症和减少播散，在成熟IgG反应建立前贡献于早期控制。细胞免疫反应对中枢神经系统的持续控制和病毒清除尤为重要。CD4⁺ T细胞缺陷不显著改变外周WNV复制的初始动力学，但导致中枢神经系统内持续感染、WNV特异性抗体反应维持受损及CD8⁺ T细胞持续活性降低。CD8⁺ T细胞有助于清除感染细胞、控制神经元组织中的病毒载量及防止病毒持续存在。CCR5介导的白细胞运输提供了WNV免疫与HIV生物学之间的另一交叉点。人类遗传学研究已确定CCR5纯合缺陷为症状性WNV感染的风险因素。这些发现需谨慎解读：源自遗传性CCR5缺陷的证据不能直接外推至CCR5通路的每种药理学或生物学调节形式。大多数机制证据来自实验模型而非PWH中的前瞻性研究，因此支持生物学合理性，但不证明HIV感染本身独立增加WNV易感性或严重程度。

5. HIV相关免疫功能障碍作为WNV疾病的潜在修饰因素

PWH构成免疫学异质人群。许多接受有效抗逆转录病毒治疗（ART）的个体实现持久病毒学抑制、实质性CD4⁺ T细胞恢复和长期临床稳定。其他个体则可能以晚期HIV疾病进入护理，或在病毒学抑制下经历不完全免疫恢复。当前和最低点（nadir）CD4⁺ T细胞计数提供相关但不同的信息。HIV相关的B细胞异常也可能相关，可能影响记忆B细胞区室、抗体产生、抗体质量及对新遇到抗原的反应。目前尚无比较PWH与HIV阴性个体WNV特异性抗体反应的前瞻性研究。实验室确认WNV感染主要依赖检测血清或脑脊液中的WNV特异性IgM。严重免疫抑制可能延迟或阻止可检测的抗体反应。公共卫生指南因此建议在免疫受损个体中考虑分子检测。基于表型的模型比将所有PWH归类为统一易感更合适。现有证据未确定病毒学抑制且免疫恢复保留的PWH中存在独特WNV风险。

6. 晚期HIV诊断与潜在WNV易感性

晚期HIV诊断的临床相关性不在于其代表已确立的WNV独立风险因素，而在于其经常识别出就诊时CD4⁺ T细胞计数低、HIV复制未治疗、晚期HIV疾病及免疫储备有限的个体。这些特征与WNV控制涉及的免疫机制重叠。现有证据不支持将所有PWH视为对严重WNV疾病统一易感。然而，以晚期阶段诊断HIV的个体，特别是伴有深度CD4⁺ T细胞耗竭或未治疗病毒血症者，在WNV传播季节可能值得提高临床警觉。晚期HIV诊断也可能使实验室确认复杂化。严重免疫损伤可能延迟或阻止可检测的抗体反应，而免疫受损个体可能经历延长病毒血症。因此，当临床和流行病学怀疑仍高时，初始阴性WNV IgM结果不应被视为结论性。

7. PWH中WNV的直接临床与血清流行病学证据

直接同行评审证据仍有限但已扩展。最终证据综合包含23篇合格报告，涵盖美国、欧洲和非洲。地理分布广泛但不均衡。意大利北部2843名PWH的血清库研究中，经中和确认的WNV抗体阳性率为3.0%，未报告WNND，血清阳性与地理来源的关联远强于与HIV相关免疫学变量的关联。马达加斯加研究中，WNV-NS1 IgG检出率27.1%，WNV-DIII IgG检出率5.1%，但未经中和确认。比较性综合征数据也未显示PWH中WNV的统一超额。美国社区获得性脑膜炎队列中，PWH中WNV检出率0.7%对比HIV阴性者3.4%。最大的WNV特异性比较队列（3064名成人）中，HIV在WNND和西尼罗热组中记录率均约1%，HIV未被确定为WNND或死亡率的独立预测因子。最强的临床信号涉及晚期免疫功能障碍中的诊断复杂性。Josekutty等人报告一名新诊断、CD4⁺ T细胞计数10 cells/mm³的44岁男性，发生严重脑膜脑炎，血清和脑脊液WNV血清学持续阴性，而脑脊液WNV RT-PCR确立诊断。Sharma等人描述新诊断AIDS、CD4⁺ T细胞计数44 cells/μL者的严重菱脑炎，同样初始血清和脑脊液抗体检测阴性但分子检测阳性。同时，WNND不限于晚期HIV疾病，也见于病毒学抑制和CD4⁺ T细胞计数较高者。

8. PWH疑似WNV疾病的诊断方法

在蚊虫活动期，PWH出现急性发热性疾病、脑膜炎、脑炎、急性弛缓性无力、菱脑炎或其他不明原因神经系统综合征时，应考虑WNV，尤其是在有记录WNV传播的地区或曾前往流行区者。检测血清或脑脊液中的WNV特异性IgM抗体仍是大多数个体的一线实验室方法。WNV特异性IgM通常在症状出现后数天内可检测，因此病程早期获得的阴性结果可能需要重复检测。脑脊液中检测到WNV特异性IgM支持神经侵袭性感染。血清学特异性是额外挑战，WNV抗体检测可能与其他黄病毒交叉反应。当交叉反应在流行病学上合理、表现异常或严重、结局致命或精确鉴定感染黄病毒具有临床或公共卫生意义时，应考虑确认性蚀斑减少中和试验。在伴有晚期HIV疾病或其他形式严重免疫抑制的PWH中，当临床怀疑仍高时，阴性血清学不应终止诊断评估。免疫受损个体可能经历延长病毒血症和延迟或缺失抗体反应，使WNV RNA检测在选定病例中可能比血清学更具信息价值。PWH脑膜脑炎的鉴别诊断仍广泛，应综合CD4⁺ T细胞计数、ART状态、地理暴露、临床表型、脑脊液发现和神经影像学指导。

9. 管理、预防及整合入HIV护理

目前尚无批准或推荐的WNV疾病特异性抗病毒治疗，临床管理仍为支持性。轻度发热性疾病通常需要补液、休息和对症治疗。脑炎需密切观察癫痫发作、气道保护受损、意识改变、自主神经不稳定和颅内压升高迹象。急性弛缓性脊髓炎/瘫痪可能进展为神经肌肉呼吸衰竭，需长期通气支持、多学科康复和长期神经随访。多种治疗方法（包括标准或高滴度免疫球蛋白制剂、干扰素、利巴韦林、皮质类固醇及其他免疫调节剂）已被经验性使用或有限研究评估，但均未显示结论性临床获益。预防仍是最可操作的策略。目前无WNV疫苗获准用于人类，尽管疫苗开发仍是重要公共卫生目标。预防依赖防蚊叮咬、家庭和社区媒介控制、环境管理、流行病学监测、献血者筛查、器官捐赠者评估和及时报告。常规HIV护理为比例性季节性咨询提供了实用环境，特别是在流行或新兴地区。咨询应强调经批准的驱避剂、防护服、门窗纱网、减少积水、了解当地WNV活动及对相容发热或神经系统症状的早期就医评估。

10. 讨论：现有证据可推断与不可推断的内容

更新后的证据基础细化了WNV–HIV交叉点的解读。23篇同行评审报告现记录了PWH中跨异质临床和免疫学谱的WNV感染或暴露。这些数据共同反对将HIV状态单独视为WNV易感性、神经侵袭性疾病或结局的统一决定因素，同时揭示了与低事件数和部分PWH队列中WNV检测不完整相关的重要局限性。最具临床相关性的信号仍是晚期HIV疾病中的诊断复杂性。机制证据为个体免疫表型的作用提供了生物学合理性，但多数来自实验模型而非前瞻性HIV特异性研究，应视为背景支持而非超额风险的直接证明。近期血清流行病学数据也强调了地理和检测方法的重要性。比较性临床数据集同样未将HIV状态单独识别为WNV神经侵袭性疾病的一致标志物。然而，脑炎队列显示PWH中WNV检测执行率不足一半，说明确定偏倚如何扭曲表观组间差异。尽管存在这些局限性，若干实际意义浮现。在记录的WNV传播期间，临床医生应在相容发热或神经系统综合征的鉴别诊断中早期纳入WNV。HIV RNA、当前和最低点CD4⁺ T细胞计数、ART状态、合并症及额外免疫抑制暴露应作为临床表型分析的一部分记录。血清和脑脊液WNV特异性IgM仍是一线诊断检测，但在深度免疫受损者中，当临床和流行病学怀疑仍高时，早期阴性结果不应过早终止评估。

11. 未来方向与研究优先事项

未来研究应从孤立病例描述转向协调的前瞻性调查。优先事项包括使用可行处确认性中和试验的标准化HIV特异性血清监测、跨免疫表型的诊断抗体和RNA动力学前瞻性表征、纵向神经结局，以及新兴疫苗和抗体类对策的评估。前瞻性多中心登记仍为即时可行策略。最低数据集应包括地理和季节暴露、年龄、性别、当前和最低点CD4⁺ T细胞计数、CD4/CD8比值、HIV RNA、ART状态、合并症、额外免疫抑制治疗、临床表现、脑脊液发现、神经影像学、血清学和分子检测的时间与结果、急性管理及神经随访。诊断研究应专门检查晚期HIV疾病、不完全免疫恢复或深度CD4⁺ T细胞耗竭是否改变WNV特异性抗体反应的动力学或敏感性。晚期HIV诊断值得专门调查，应应用晚期呈现的标准化定义并记录HIV诊断时间与WNV疾病的关系。最后，实施和对策研究应将HIV护理与One Health监测联系起来。

12. 结论

本综述确定了WNV感染与HIV之间具有临床相关性但仍未完全表征的交叉点。当前证据，包括HIV特异性血清流行病学和比较队列数据，不支持HIV状态单独作为WNV感染、神经侵袭性疾病或死亡率的统一决定因素。最具可操作性的信号涉及选定伴有晚期免疫功能障碍的PWH，其中已报告延迟或初始不可检测的WNV特异性抗体反应。在WNV活跃传播期间，临床医生应：在相容发热或神经系统综合征的鉴别诊断中早期纳入WNV；记录当前和最低点CD4⁺ T细胞计数、HIV RNA、ART状态、合并症及额外免疫抑制；当深度免疫抑制和强临床怀疑并存时，避免仅因早期血清学阴性排除WNV；根据时间和表型考虑重复血清学、确认性中和试验及WNV RNA检测；并加强季节性防蚊叮咬预防和适当的公共卫生报告。比较队列也表明，在按HIV状态解释表观差异之前，标准化WNV检测至关重要。在缺乏批准的人类疫苗或经证实的WNV特异性治疗的情况下，预防、支持性护理、监测和及时诊断仍为核心。前瞻性多中心研究现应量化HIV特异性负担、定义跨免疫表型的抗体和RNA动力学，并评估新兴抗体类对策。