丁螺环酮减轻小鼠坐骨神经损伤后的神经病理性疼痛及相关抑郁：阿片受体的作用

《Behavioural Brain Research》：Buspirone attenuates neuropathic pain and related depression following sciatic nerve injury in mice: Role of opioid receptors

　　

摘要

神经病理性疼痛患者同时伴有抑郁症状。尽管他们接受各种治疗，但这些药物的疗效尚不明确。本研究旨在探讨丁螺环酮对坐骨神经慢性束带损伤（CCI）引起的触痛和抑郁样行为的影响，以及阿片受体通路的作用。我们的结果显示，单次和亚慢性给予丁螺环酮（0.3-10 mg/kg）可减轻CCI诱导的机械性触痛和冷触痛。此外，中等剂量的丁螺环酮（1 mg/kg），而非高剂量（10 mg/kg），减轻了CCI诱导的抑郁样行为。此外，纳洛酮预处理减弱了丁螺环酮的效果，而与无效剂量的吗啡合用则增强了其作用。另外，术后14天，CCI小鼠海马中μ-阿片受体mRNA表达下降，而κ-阿片受体mRNA表达上升。然而，在CCI小鼠中重复给予丁螺环酮可减轻所观察到的阿片受体mRNA表达变化。此外，与吗啡不同，丁螺环酮在重复给药后未产生耐受性或戒断症状。综上所述，这些数据表明丁螺环酮可有效缓解神经病理性疼痛并发挥抗抑郁作用，可能通过调节阿片受体发挥作用。此外，丁螺环酮的作用还可能与海马中μ-和κ-阿片受体mRNA表达的变化有关。

引言

神经病理性疼痛可由神经系统疾病或神经损伤引起。神经系统疾病可损害感觉信号向中枢神经系统的传递并产生疼痛。大脑中疼痛反应的过程是复杂的，可涉及多种精神症状相关的回路，如压力、恐惧、焦虑和抑郁[1]。因此，已有报告指出慢性疼痛会诱发情绪障碍，包括抑郁[2]。神经病理性疼痛可与自身免疫性疾病、糖尿病周围神经病变、周围神经损伤、中风或癌症有关[3]。目前，患者接受单一抗抑郁药或抗惊厥药物治疗，或联合用药，有时还包括行为干预[4]，然而对现有药物的反应往往不理想。因此，研究能够同时减轻疼痛和抑郁的新治疗方法具有重要意义。

神经病理性疼痛病理生理机制中涉及的机制尚未完全阐明。有证据表明，中枢和外周神经系统中释放的阿片受体和内源性阿片肽在神经病理性疼痛反应中起着重要作用[5]、[6]。然而，阿片受体在神经病理性疼痛过程中的作用尚未完全确认，多项相互矛盾的数据显示，在不同神经病理性疼痛动物模型中疼痛敏感性增加、不变或降低[7]。此外，已有报道指出，神经病理性疼痛可能与经历疼痛患者的抑郁障碍有关，患有抑郁障碍的患者发生神经病理性疼痛的可能性是其他人的两倍[8]。

丁螺环酮是用于治疗广泛性焦虑障碍患者的药物。丁螺环酮已知可激活5-HT1A受体，同时也是多巴胺D2自身受体的拮抗剂。丁螺环酮是突触前5-HT1A受体的完全激动剂和突触后5-HT1A受体的部分激动剂。关于丁螺环酮急性镇痛作用的研究结果并不一致。Pavlakovic等（2009年）显示丁螺环酮对12名女性志愿者的热痛觉无显著影响[9]。Haleem等（2017年）显示丁螺环酮可逆转大鼠的痛觉超敏和吗啡的成瘾作用[10]。此外，已有报道指出阿片系统在丁螺环酮的药理学作用中的作用。在这方面，Nayebi等（2010年）报告丁螺环酮减轻了动物皮肤癌模型中对吗啡镇痛作用的耐受性[11]。

神经病理性疼痛和抑郁通常使用不同的药物进行治疗，但这些药物的疗效仍不确定。开发同时治疗神经病理性疼痛和抑郁的治疗策略是一项重要的公共卫生优先事项。因此，本研究旨在探讨单次和重复给药丁螺环酮对小鼠坐骨神经损伤诱导的神经病理性疼痛的影响，以及阿片受体是否可能参与其中。此外，还评估了丁螺环酮在慢性疼痛诱导的抑郁样行为中的作用。

章节摘要

动物

本研究使用成年（体重：30-35 g）雄性瑞士小鼠。动物来自德兹富尔医科大学中心动物房。小鼠在恒定温度22±2 oC下饲养，处于12 h光暗周期中。所有测试均在光暗周期的光照阶段进行，小鼠可自由饮水和摄取标准食物。实验按随机顺序进行。所有实验均经机构批准

单次丁螺环酮或吗啡对CCI诱导触痛的影响

如图1A和B所示，与Sham组动物相比，CCI组在术后第7天（F(4, 22) = 19.51, P<0.0001）和第14天（F(4, 22) = 14.14, P<0.0001）患侧肢的机械阈值降低。然而，丁螺环酮或吗啡的给药以剂量依赖的方式在VFF中产生了抗触痛作用。此外，丁螺环酮（F(4, 22) = 11.93, P<0.0001）和吗啡在第14天显著减轻了CCI引起的冷触痛（图2A和B）。

单次丁螺环酮或吗啡对CCI诱导抑郁样行为的影响

如图3所示，

讨论

在本研究中，使用坐骨神经慢性束带损伤（CCI）诱导神经病理性疼痛表现出触痛症状以及显著的抑郁样行为。此外，我们观察到腹腔注射丁螺环酮产生了抗触痛和抗抑郁样行为，至少部分通过阿片受体发挥作用。此外，海马阿片受体mRNA表达的变化与丁螺环酮有关。另外，亚慢性给药丁螺环酮

结论

综上所述，本研究结果表明丁螺环酮可有效缓解神经病理性疼痛同时对抑郁产生积极影响。此外，重复给药丁螺环酮未观察到对丁螺环酮效应的耐受性或戒断综合征。此外，丁螺环酮的作用还可能与海马中μ-和κ-阿片受体mRNA表达的变化有关。

作者贡献声明

B.G.构思并设计实验、分析数据、撰写和修改论文。A.M.和S.A.提供技术协助。A.F.、R.N和K.G.执行实验。

数据可用性

数据可根据要求提供。如需数据请联系通讯作者。

资助

本研究由德兹富尔医科大学副校长研究基金（MED-403077-1403）资助。

CRediT作者贡献声明

Soheila Alboghobeish：验证、调查、形式分析。Amir Mashayekhi：验证、软件、调查。Kosar Gholamiyan：数据整理。Ali Foroughinia：数据整理。Behnam Ghorbanzadeh：撰写-审阅与编辑、撰写-原稿、监督、项目管理、方法论、获取资金、概念构思。Reza Notash：数据整理。

利益冲突声明

作者声明在研究或发表本文方面不存在潜在的利益冲突。

致谢

本文呈现的结果是学生论文的一部分。资金支持来自德兹富尔医科大学副校长研究基金（MED-403077-1403）。

Behnam Ghorbanzadeh | Ali Foroughinia | Reza Notash | Amir Mashayekhi | Soheila Alboghobeish | Kosar Gholamiyan

德兹富尔医科大学医学院药理学系，伊朗德兹富尔