《Bioactive Materials》：Biomaterials for intervertebral disc regeneration: Niche reprogramming, precision therapeutics, and structural reconstruction
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椎间盘退变（intervertebral disc degeneration, IDD）源于氧化还原失衡、炎症、细胞衰老、营养限制、基质丢失和力学失效的耦联作用。生物材料可在无血管椎间盘内实现局部治疗，同时结合微环境调控与结构支撑。然而，许多研究仍孤立地优化单
椎间盘退变（intervertebral disc degeneration, IDD）源于氧化还原失衡、炎症、细胞衰老、营养限制、基质丢失和力学失效的耦联作用。生物材料可在无血管椎间盘内实现局部治疗，同时结合微环境调控与结构支撑。然而，许多研究仍孤立地优化单一机制或单一椎间盘分区。研究人员将当前策略组织为三个相互依赖的层次：第一层是通过氧化还原调控、免疫调节、代谢拯救以及细胞外囊泡、细胞、基因或生物制剂的递送进行微环境重编程（niche reprogramming）；第二层是通过内型（endotype）与分期匹配的平台选择、影像引导递送和反应监测进行精准治疗（precision therapeutics）；第三层是通过分区特异性水凝胶、纤维支架和全椎间盘构建体对髓核（nucleus pulposus）、纤维环（annulus fibrosus）和软骨终板（cartilaginous endplate）进行结构重建（structural reconstruction）。研究人员严格比较了证据强度、材料参数、动物模型、可制造性、生物安全性、监管路径和临床适用性，并提出了一个将疾病内型和退变分期与治疗选择相关联的双轴决策框架。持久的再生可能需要病理微环境、患者选择和分区特异性力学的协调控制，而非单一通用材料。该框架旨在指导生物材料设计从概念验证走向临床相关的椎间盘功能恢复。
1. 引言
椎间盘退变（IDD）是腰痛和残疾的主要诱因，现有保守治疗与手术干预主要针对症状，无法恢复椎间盘固有的生物学功能。生物材料能够在无血管椎间盘内实现局部药物递送，同时提供微环境调控和结构支撑。本文提出三个相互依存的层次：微环境重编程、精准治疗和结构重建，强调多机制协同而非单一通用材料。
2. 椎间盘退变：病理机制与再生目标
2.1 椎间盘的结构与功能组织
椎间盘由髓核（NP）、纤维环（AF）和软骨终板（CEP）构成。髓核通过蛋白聚糖产生渗透膨胀压，纤维环通过各向异性胶原层抵抗张力，软骨终板调控营养转运。三者形成机械-生化耦联单元，任一区域损伤均可引发退变放大循环。
2.2 病理进展：退变放大网络
2.2.1 上游分子触发
髓核细胞衰老和程序性死亡导致基质分解代谢占优，MMPs和ADAMTSs表达上调，促炎细胞因子激活NF-κB和MAPK信号通路。
2.2.2 炎症传播是退变的核心驱动
基质碎片作为损伤相关分子模式（DAMPs）激活Toll样受体（TLRs）和NLRP3炎症小体，免疫细胞浸润形成自我放大的炎症环路，抑制基质合成并促进分解。
2.2.3 氧化还原失衡作为核心致病驱动
活性氧（ROS）积累破坏抗氧化防御，引起DNA、脂质和蛋白损伤，导致线粒体功能障碍和细胞衰老，与炎症形成正反馈。
2.2.4 晚期表现：异常血管化、伤害性神经长入和力学失效
血管内皮生长因子（VEGF）和神经生长因子（NGF）驱动神经血管长入，伴随基质丢失和力学失稳，最终导致椎间盘源性疼痛。
2.3 再生干预靶点
有效治疗需先淬灭氧化-炎症放大环路，再恢复基质合成，最终重建运动节段的机械功能。基于病理机制与生物材料策略的对应关系，可指导后续平台选择。
3. 微环境调控与微环境重编程：综合椎间盘修复的基础
3.1 氧化还原调控与氧化应激调节
3.1.1 工程化、响应性和催化性ROS清除
抗氧化策略分为消耗型小分子清除剂、工程化/刺激响应型系统以及可再生的催化型纳米酶（如二氧化铈纳米酶）。选择应根据疾病持续时间、局部氧化强度、滞留要求和安全性，而非单纯追求清除能力。
3.1.2 铁死亡抑制与铁稳态
通过纳米材料清除ROS并螯合不稳定铁离子，维持GPX4活性和还原型谷胱甘肽池，从而抑制铁死亡并恢复蛋白聚糖和Ⅱ型胶原合成。
3.1.3 线粒
