综述：气体驱动微针用于精准经皮治疗

《Bioactive Materials》：Gas-propelled microneedles for precision transdermal therapeutics

　　

经皮给药是一种极具吸引力的给药方式，因为它易于操作、可绕过首过代谢，并利用了皮肤的巨大表面积。微针作为一种新兴的经皮给药系统，具有微创、无痛和靶向原位治疗的特点。然而，现有的微针技术依赖于被动扩散，这可能导致不可预测的药物渗透特征。为了增强微针载药（cargoes）的主动深层渗透和扩散，气体驱动微针逐渐受到研究人员的关注。气体组分可以通过压力效应和气泡产生来增强药物渗透，从而提高经皮给药效率。同时，治疗性气体本身可作为生物活性组分，除药物递送外还可提供协同治疗益处。因此，气体驱动微针是有前景的药物递送平台。本综述首先介绍了皮肤的结构和经皮渗透的机制，随后全面概述了气体驱动微针在增强经皮给药方面的最新进展。研究人员根据不同类型气体驱动微针的独特性质，概述了最佳应用策略。综述还强调了气体驱动微针的最佳设计策略，以帮助制剂人员做出明智的决策。最后，研究人员讨论了气体驱动微针目前的不足和未来的发展方向。

1. 引言

微针经皮给药是一种微创给药方法，利用长度通常在100至1000 μm之间的微小针头穿透皮肤最外层。与传统针头相比，微针经皮给药显著减少了疼痛和不适感。它增强了药物吸收并导致更快的起效时间，同时适用于各种治疗药物，包括化学药物、天然药物和生物药物。该技术提高了患者依从性并降低了感染风险，使其成为一种有效且舒适的药物递送选择。例如，微针已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准在临床环境中通过表皮递送疫苗和药物。然而，一旦微针刺入皮肤并将药物递送到体内，其吸收主要依赖于被动扩散。这一缺陷限制了当前可溶性微针的应用，特别是在涉及皮肤增厚或需要深层组织渗透的场景中。

为了解决这一挑战，人们利用各种外部刺激通过改变皮肤的屏障特性来增强药物通过表皮的渗透。这些刺激包括电穿孔、超声、光和温度。然而，这些方法需要设备调控，可能不方便、复杂且昂贵，使其不太适用于包括家庭使用在内的多种环境。此外，一些研究人员专注于修饰由微针递送的药物。例如，将渗透增强剂与药物结合旨在调节药物释放后在体内的扩散。然而，引入这些额外的模块或特定的药物修饰不可避免地增加了更多组分，引发了安全性问题并阻碍了更广泛的应用。

因此，开发一种更简单、更有效的策略来增强药物渗透和递送仍然是非常可取的。与原始微针相比，气体驱动微针已成为一种有前景的增强药物渗透和扩散的方法。利用各种气体，如氢气、氧气和一氧化氮，作为物理推进剂来加速药物释放，可以赋予药物主动运输和扩散能力，从而最大化其治疗效果。此外，这些气体的独特性质使其能够作为治疗组分与药物递送结合使用。例如，Zhang等人利用柠檬酸和碳酸钾（K₂CO₃）作为气体压力引发剂，通过酸碱反应产生二氧化碳（CO₂）来驱动卡巴拉汀渗透到皮肤更深的层次。Liu等人开发了一种负载光敏剂的微针贴片，其中嵌入了过碳酸钠（Na₂CO₄），通过将氧气（O₂）推进剂嵌入微针中，实现光敏剂更深、更快的经皮递送，并改善了光动力疗法。然而，尽管已有一些研究报告，该领域仍缺乏系统性的综述、批判性分析和全面讨论，从而阻碍了气体驱动微针系统的合理设计和优化。此外，目前还没有一篇全面的综述能够在统一的框架内系统地整合气体产生机制、推进原理、气体介导的治疗功能、工程设计策略和临床转化。而且，气体的物理推进作用与其内在生物活性之间的相互作用尚未得到批判性讨论，这使得为不同疾病适应症建立合理的设计原则变得困难。

本综述的总体目标是提供关于使用气体驱动微针作为载荷递送平台以提升渗透和扩散行为的信息性总结，这具有重要的临床意义。研究人员首先简要概述了皮肤结构和药物的经皮渗透过程。然后，讨论了为实现深度药物渗透而实施和研究的设计策略。之后，强调了不同气体推进剂在各种场景中的最佳设计策略，使制剂人员在制造气体驱动微针时能够做出更明智和关键的决定。最后，研究人员总结了气体驱动微针目前的不足和未来的发展方向。相信这样的综述将为指导气体驱动微针平台的未来设计和开发提供有价值的参考。

2. 皮肤屏障与主动经皮递送策略

皮肤可能是药物经皮递送的主要屏障。皮肤是人体最大的器官，由三个主要层组成：表皮、真皮和皮下组织。它作为保护屏障并直接与外部环境接触。其中，表皮的角质层（SC）是主要屏障。角质层呈现出典型的“砖墙”结构，其中角质形成细胞嵌入在高度有序的细胞间脂质基质中，有效限制了大多数外源性分子的渗透。

药物分子可以通过三种主要途径穿过皮肤：细胞内途径、细胞间途径和附属器途径。尽管细胞内途径在理论上是可行的，但它要求药物在亲水性和疏水性结构域之间反复分配，导致多重扩散屏障。因此，大多数药物优先通过细胞间脂质基质扩散。细胞间途径允许沿脂质双层的连续扩散，被认为是小分子药物的主要途径。尽管存在这些途径，但由于高度组织的脂质结构和药物分子的理化性质限制，包括分子大小、极性和溶解度，通过角质层的被动扩散本质上缓慢。因此，经皮药物通量通常较低，常常导致次优的治疗结果。因此，仅依靠被动扩散进行有效的药物递送显然是不够的。如今，已经开发了许多策略来增强经皮药物递送，包括电穿孔、超声、化学渗透增强剂和传统的被动微针。每种方法根据治疗场景表现出不同的优势和局限性。电穿孔和超声可以通过暂时破坏角质层和增强分子运输来显著增加皮肤渗透性。然而，这两种技术都需要专用的外部设备、精确的参数控制和训练有素的操作，这可能增加治疗复杂性并限制其在家庭环境中的适用性。化学渗透增强剂通过改变角质层内的脂质组织或蛋白质结构来提高皮肤渗透性，但长期或重复应用可能引起皮肤刺激、屏障破坏或药物吸收的不可预测变化。为了克服这些限制，气体驱动微针技术已成为一种有前景的解决方案。

微针技术已成为一种有效的策略，通过物理方式创建直接进入真皮层的微通道来克服角质层屏障。微针可以由硅、金属、陶瓷、玻璃、碳水化合物和可生物降解聚合物等材料制造，药物可以以溶液、微粒或胶体系统的形式掺入。已经开发了各种微针设计，包括实心、中空、多孔、可溶性、溶胀和多层微针，以实现不同的递送机制。在传统微针系统的基础上，气体驱动微针引入了一种主动递送机制。通过在针结构中掺入气体产生组分，原位气体产生产生局部压力，主动驱动药物释放并加速扩散到更深的皮肤层。这种推进效应不仅提高了渗透效率并绕过了角质层内的扩散限制，还改善了药物分布和治疗效果。具体来说，气体驱动微针在受限的组织微环境中建立瞬态压力梯度。气泡的快速形成和膨胀产生机械力，诱导间质液的局部对流传质，从而主动将治疗剂从微针尖端运走并促进其渗透到更深的组织。这种气泡驱动的对流补充了分子扩散，显著提高了载荷的运输速率和空间分布。此外，气体产生过程中产生的瞬态机械应力可能通过局部降低微通道周围的扩散阻力并瞬时增加组织渗透性来进一步促进药物渗透，而不会造成永久性结构损伤。

除了作为物理推进剂外，产生的气体本身也可能直接参与治疗。许多气体介质，包括O₂、H₂、NO、CO和H₂S，在释放后具有内在的生物活性，例如缓解缺氧、清除活性氧、调节炎症、促进血管生成和调节免疫反应。因此，产生的气体不仅是药物运输的驱动力，而且可能根据疾病适应症作为活性治疗组分。因此，气体驱动微针的一个决定性特征是所产生气体的双重功能。一方面，它作为物理推进剂，通过局部压力产生增强经皮运输。另一方面，许多气体介质，包括O₂、H₂、NO、CO和H₂S，在释放后表现出内在的生物活性，例如调节氧化应激、炎症、血管生成和组织修复。这两种功能的相对重要性不是普遍的，而是取决于预期的治疗应用。例如，在慢性伤口愈合中，治疗气体的生物活性可能对治疗效果有重要贡献，而在旨在改善生物制剂或大分子经皮递送的应用中，推进效率可能是主要的设计考虑因素。因此，未来的气体驱动微针系统应根据疾病特异性治疗目标，通过平衡推进性能和气介导的生物活性进行合理优化。

3. 气体驱动微针的主流类别

通过外源性物理触发或内源性疾病环境响应进行有效的气体治疗是一种新兴的治疗方法。这种治疗涉及可以直接改变疾病状态的气体，如O₂、一氧化氮（NO）、一氧化碳（CO）、氢气（H₂）和硫化氢（H₂S），以及非治疗性气体如CO₂。微针的使用具有双重目的：它保护气体及其前体免于过早泄漏，提高其在受影响区域的利用率，同时也促进微针内药物的渗透，显著提高药物的有效载荷。在这个过程中，气体和微针之间的关系是互补的。

当气体与微针结合时，它产生压力作用和气泡产生，驱动药物分子穿过皮肤角质层。这种气体动力学可以破坏角质层的脂质结构，产生增强药物渗透性的微小通道。此外，气体的膨胀有助于改善药物分布，促进其在皮肤中的扩散。基于气体驱动的渗透机制，关注气体的治疗效果，以下部分详细概述了与不同气体结合的微针。

3.1. 氧气（O₂）驱动微针

氧气供应不足导致缺氧，是多种疾病的显著特征，特别是在晚期实体瘤和糖尿病伤口中。在晚期实体瘤中，癌细胞的快速增殖通常超过新血管的形成，导致肿瘤组织氧气供应不足。这种缺氧环境不仅导致肿瘤的侵袭性行为，还使其对常规疗法更具抵抗力。此外，缺氧可以促进肿瘤转移并创造免疫抑制微环境，使治疗结果复杂化。同样，在糖尿病伤口中，氧气供应不足阻碍了愈合过程。糖尿病会损害血流并损伤小血管，导致受影响区域氧气不足。这种缺乏减慢了组织修复和再生所必需的关键细胞过程，增加了感染和慢性溃疡的风险。因此，递送O₂对于实现疾病的有效治疗至关重要。恢复局部O₂可用性对于缓解缺氧至关重要。为了解决缺氧并同时改善药物渗透，已经开发了产氧微针系统。这些系统将微针的物理屏障破坏能力与原位O₂产生相结合，实现治疗增强。微针介导的氧气递送物理穿透皮肤或浅表肿瘤屏障，能够将氧气或产氧组分直接释放到肿瘤组织中。O₂驱动微针利用可溶性微针阵列穿透皮肤屏障，直接将氧气输送到深层糖尿病伤口的缺氧组织中，从而从根本上缓解高血糖状态下的局部缺氧，并打破缺氧抑制血管生成和胶原合成的恶性循环。

化学产氧化合物如过氧化钙（CaO₂）和过碳酸钠可以与生理液体反应产生O₂：2Na₂CO₄ + 2H₂O → 2Na₂CO₃ + O₂ + 2H₂O；2CaO₂ + 2H₂O → 2Ca(OH)₂ + O₂。例如，负载CaO₂的微针贴片将纳米颗粒释放到伤口组织中，其中水解产生O₂和过氧化氢，提供氧气补充和抗菌效果。除了供氧外，气体产生还产生局部压力和微流控对流，增强药物向更深组织的扩散。此外，掺入过碳酸钠的气体驱动可溶性微针已证明通过O₂气泡形成增强经皮药物迁移，气泡形成诱导流体流动并改善组织渗透。这种主动推进机制显著增加了光敏剂递送并缓解了肿瘤缺氧，从而放大了光动力疗法（PDT）的疗效。然而，直接掺入过氧化氢酶以及具有过氧化氢酶样活性的各种金属和金属氧化物，包括铂、银、锌、二氧化锰、二氧化铈和氧化锌，作为O₂驱动微针的应用仍然相对未被充分探索。与化学驱动的产氧系统相比，生物产氧器代表了一种新兴的替代方案，具有独特的特性。基于光合微生物的生物产氧器在适当的光照条件下具有持续和环境响应性产氧的潜力，同时通常表现出改善的生物相容性。因此，探索将微藻光合作用产氧与微针技术相结合的新策略具有很大的前景。尽管有这些令人鼓舞的结果，氧气驱动微针仍然面临几个挑战。它们的治疗性能在很大程度上取决于微针基质内氧气产生的效率和可控性。储存期间的过早氧气释放可能会降低递送效率，而过度产氧可能诱导周围组织的氧化应激。

3.2. 氢气（H₂）驱动微针

在病理条件下，高活性自由基的过量产生，特别是羟基自由基和过氧亚硝酸盐，导致线粒体功能障碍、脂质过氧化、DNA损伤和促炎信号通路的激活。持续的氧化应激进一步放大炎症、损害血管生成并破坏组织再生，从而加速疾病进展。H₂已被证明可以选择性地清除强氧化剂如羟基自由基，将其转化为H₂O，同时最小限度地干扰生理性氧化还原信号传导。除了其直接的抗氧化活性外，H₂还可以调节氧化还原敏感的信号通路，这些通路调节细胞炎症、凋亡和应激反应。特别是，H₂介导的氧化还原稳态恢复与Nrf2/ARE抗氧化防御通路的激活和氧化应激反应性炎症信号的抑制有关，从而减少促炎介质的表达并保护细胞免受氧化损伤。在肿瘤组织中，H₂对氧化还原稳态的调节可以抑制过度糖酵解、减少VEGF表达、缓解免疫抑制，并在某些情况下破坏线粒体呼吸，最终抑制肿瘤进展。