综述：从表观遗传学到转移：lncRNAs在胃癌中的多重作用

《Biochemistry and Biophysics Reports》：From epigenetics to metastasis: Multifaceted roles of lncRNAs in gastric cancer

　　

胃癌（gastric cancer，GC）仍是全球癌症相关死亡的主要原因之一，主要归因于其高转移潜能和晚期不良预后。上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是促进肿瘤侵袭、播散和治疗耐药的关键生物学过程。近年来，长链非编码RNA（long non-coding RNAs，lncRNAs）已成为基因表达的关键调控因子，通过表观遗传、转录和转录后机制协调癌症进展的多个方面。本综述全面概述了当前对lncRNA介导的胃癌EMT和转移调控的理解。研究人员总结了lncRNAs如何作为表观遗传调节因子、竞争性内源RNA（competing endogenous RNAs，ceRNAs）和分子支架，调控EMT相关转录因子、信号通路和染色质动态。其中，Wnt/β-catenin、PI3K/AKT、STAT3和NF-κB等关键致癌通路被强调为lncRNA活性的主要下游靶点。此外，研究人员讨论了lncRNAs在肿瘤微环境重塑、缺氧反应、血管生成、免疫调节和细胞外基质重组中的参与，这些均有助于转移进展。重要的是，lncRNA表达失调与临床病理特征和患者结局密切相关，凸显了其作为诊断和预后生物标志物的潜力。此外，靶向lncRNAs的治疗策略代表了克服胃癌转移和治疗耐药的有前景方向。总体而言，本综述整合了该领域的最新进展，并提供了对lncRNAs调控的复杂调控网络的见解，强调其在改善GC管理中的转化潜力。

1. Introduction
胃癌（gastric cancer，GC）仍是全球癌症发病和死亡的重要贡献者。尽管发病率近几十年有所下降，但GC病例和相关死亡数量持续增加，主要归因于人口增长和老龄化等人口学变化。研究表明，黏附、血管生成、细胞外基质和细胞间紧密连接在GC转移中具有重要功能。晚期GC患者接受化疗、手术或放疗后预后仍较差。近年来，在阐明驱动GC转移的分子通路方面取得了重大进展，但仍缺乏全面、连贯的机制框架。因此，理解GC的疾病机制和伴随的分子变化对于寻找临床指标和治疗策略至关重要。长链非编码RNA（long non-coding RNAs，lncRNAs）可作为肿瘤抑制或致癌调节因子，在这些过程中发挥关键作用。lncRNAs是一类主要由RNA聚合酶II转录的RNA分子，通常具有5′甲基化帽和3′多腺苷酸尾。根据基因组定位和转录方向，lncRNAs可分为正义、反义、双向、内含子和基因间lncRNAs等类别。功能上，lncRNAs是基因表达的关键调控因子，控制正常生理和疾病中转录程序的时空动态。这些调控效应通过多种分子机制介导，主要分为五种作用模式：作为分子信号、作为诱饵隔离调控因子、作为支架组装蛋白复合物、引导染色质修饰酶至特定基因组位点，以及作为SINEUPs增强靶mRNA翻译。尽管lncRNAs不编码蛋白质，但它们通过多种分子机制调节基因表达，发挥重要的转录和转录后调控功能。由于lncRNAs历史上被认为是无功能的转录本，其生物学意义曾长期被低估。基因组测序技术的进步使lncRNAs在多个领域引起广泛关注。新兴数据表明，lncRNAs通过海绵吸附miRNAs、与蛋白质相互作用以及调节靶基因表达，在细胞多种功能中发挥重要作用。在胃癌中，lncRNAs通过调节控制细胞周期、增殖、凋亡、侵袭行为、转移播散和上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）的基因表达网络，促进肿瘤起始和进展。这些效应发生在多个调控层面，包括表观遗传修饰、转录控制和转录后调控。lncRNA表达失调与胃癌临床病理特征和患者结局密切相关，凸显其作为诊断和预后生物标志物的前景。此外，lncRNAs已成为有吸引力的治疗靶点，调节特定lncRNAs可克服化疗耐药并提高胃癌细胞对抗癌药物的反应性。值得注意的是，经N⁶-甲基腺苷（m6A）修饰的lncRNAs已被证明可影响肿瘤微环境并调节对免疫检查点抑制剂的敏感性，突出了其在预测和增强胃癌免疫治疗反应中的潜在用途。本综述旨在全面、批判性地概述lncRNAs在胃癌进展中的多方面作用，特别强调其对EMT和转移播散的调控，讨论lncRNAs调节EMT相关程序、致癌信号通路、肿瘤微环境重塑、血管生成和免疫调节的表观遗传、转录和转录后机制，并强调lncRNAs作为诊断和预后生物标志物及新兴治疗靶点的潜在临床应用。

2. Epithelial-mesenchymal transition (EMT) regulation
EMT是一种可逆的细胞程序，使上皮细胞获得间充质特征，促进迁移、侵袭和转移。在GC中，lncRNAs通过多种分子机制紧密调控EMT，包括表观遗传调节、竞争性内源RNA（ceRNA）活性、蛋白质支架和EMT相关信号通路的激活。

2.1. lncRNAs as epigenetic modulators of EMT
越来越多的证据表明，lncRNAs通过表观遗传沉默肿瘤抑制基因，在促进GC的EMT和转移中发挥核心作用。例如，HOXA11-AS作为一种致癌lncRNA，其高表达与晚期疾病分期、淋巴转移和不良临床结局相关。Liu等人表明，HOXA11-AS通过调节染色质相关调控复合物，导致细胞周期抑制剂和EMT抑制基因的转录抑制，从而促进GC细胞增殖和转移。这些发现突出了致癌lncRNAs劫持表观遗传机制以沉默肿瘤抑制因子并驱动EMT介导的转移的共同机制。尽管lncRNAs传统上被归类为非蛋白质编码转录本，但核糖体分析、核糖体新生链复合物测序和蛋白质基因组学方法的进展揭示了某些lncRNAs含有能够编码功能性微肽的短开放阅读框（sORFs）。这些lncRNA衍生的微肽通过调节信号通路、代谢、血管生成和肿瘤进展，已成为癌症生物学的重要调节因子。例如，HOXB-AS3编码一个53个氨基酸的微肽，通过与hnRNP A1相互作用并调节PKM剪接来抑制结直肠癌进展，证明lncRNA衍生肽可以发挥独立于其RNA介导效应的生物学功能。尽管胃癌中lncRNA编码微肽的功能表征仍有限，但新兴证据表明这些分子可能代表lncRNA介导调控的一个未探索层面，并可能成为未来诊断和治疗策略的靶点。除单通路调控外，一些lncRNAs对GC中的EMT和肿瘤进展发挥双重表观遗传和转录后控制。例如，SNHG6在GC组织中显著上调并与患者预后不良相关。机制上，SNHG6通过染色质修饰表观遗传沉默细胞周期依赖性激酶抑制剂p27，同时作为ceRNA海绵吸附miR-101-3p，从而解除对EMT进展中致癌靶点的抑制。这种双功能调控模式强调了lncRNA介导EMT控制的复杂性。同样，HOTAIR是一种研究最广泛的致癌lncRNA之一，在GC中显著过表达并与转移密切相关。Zhang等人证明，HOTAIR通过抑制poly r(C)-结合蛋白1（PCBP1）促进GC侵袭和转移，PCBP1是参与RNA稳定性和翻译调控的已知肿瘤抑制因子。HOTAIR介导的PCBP1缺失导致EMT标志物表达增强和GC细胞迁移能力增加。这些研究共同强调，lncRNAs可以整合表观遗传抑制与RNA调控网络，从而协调胃癌中的EMT和转移播散。

2.2. lncRNAs as ceRNAs in EMT regulation
ceRNA假说已成为lncRNAs调控GC中EMT和转移进展的基本机制。通过作为microRNAs的分子海绵，lncRNAs解除对EMT相关转录因子、黏附分子和细胞骨架调节因子的转录后抑制。这种lncRNA-miRNA-mRNA调控网络使癌细胞能够动态调节EMT程序，从而增强侵袭、迁移和远处转移。Cui等人报道，FAM230B通过海绵吸附miR-27a-5p促进GC生长和转移，导致TOP2A表达增加，而TOP2A与肿瘤增殖、基因组不稳定性和EMT进展密切相关。FAM230B高表达与侵袭性临床病理特征相关，强调其致癌作用。此外，Tian等人鉴定了GCMA为SP1激活的lncRNA，通过其ceRNA活性驱动GC转移。GCMA同时海绵吸附miR-124和miR-34a，导致EMT促进转录因子如Slug和Snail的去抑制。这种双miRNA海绵机制在体外和体内均强烈激活EMT程序，促进转移播散。Li等人揭示，受ELF3转录调控的UBE2CP3通过RNA-RNA相互作用异常稳定，并通过作为miR-138-5p的ceRNA促进GC转移，导致ITGA2（一种已知促进EMT、黏附重塑和侵袭行为的整合素亚基）上调。尽管CYTOR/miR-136-5p/HOXC10轴为EMT激活提供了明确的机制联系，但该研究主要依赖体外功能实验，需要进一步的体内验证以确认其在转移播散中的临床相关性。同样，SNHG1通过隔离miR-15b促进GC细胞EMT，导致DCLK1/Notch1信号轴激活。鉴于Notch信号在EMT和癌症干性中的既定作用，该研究强化了ceRNA介导的EMT调节可能与干性特征交叉的观点，但SNHG1对转移定植的确切贡献仍有待充分阐明。EMT诱导的lncRNA NR2F1-AS1代表了EMT程序内反馈调节的一个例子。该lncRNA在EMT过程中被转录诱导，反过来通过海绵吸附miR-29a-3p促进GC进展，从而增强VAMP7（一种参与囊泡运输和细胞运动的蛋白质）的表达。尽管该轴突出了囊泡运输与EMT执行之间未被充分探索的联系，但与经典EMT转录因子的相对间接联系表明NR2F1-AS1可能作为促进因子而非主要EMT驱动因子。相比之下，HCP5已被证明在缺氧条件下发挥强EMT促进作用，它海绵吸附miR-186-5p上调WNT5A，将缺氧反应性ceRNA调节直接与非经典Wnt信号和EMT激活联系起来。这种环境依赖性调节特别值得注意，因为它反映了肿瘤微环境驱动的EMT可塑性，而非组成性通路激活。THUMPD3-AS1已被确定为一种致癌lncRNA，通过ceRNA机制促进GC中的EMT和侵袭行为。具体来说，THUMPD3-AS1作为miR-1297的分子海绵，从而解除对BCAT1的转录后抑制。BCAT1的上调与肿瘤细胞迁移、侵袭和代谢重编程增强相关，这些过程与EMT执行紧密耦合。功能实验表明，沉默THUMPD3-AS1抑制间充质标志物表达，同时恢复上皮特征，而其过表达产生相反效果。此外，MIR99AHG已被报道通过ceRNA活性同时诱导EMT和抑制凋亡通路来促进GC进展。机制上，MIR99AHG海绵吸附miR-577，导致叉头盒蛋白P1（FOXP1）去抑制，FOXP1是一种与肿瘤细胞存活、侵袭和间充质转化相关的转录因子。MIR99AHG驱动的FOXP1表达增加导致上皮标志物表达减少，EMT相关间充质标志物水平升高，并伴随凋亡信号减弱。这种双重功能表明MIR99AHG协调EMT激活与细胞存活增强，从而在肿瘤进展过程中赋予选择性优势。SNHG7是另一种致癌lncRNA，通过调节核心EMT转录通路加速GC细胞迁移和侵袭。SNHG7通过作为miR-34a的ceRNA发挥作用，增加Snail（一种抑制E-cadherin并驱动间充质表型转化的主要EMT转录因子）的表达。SNHG7/miR-34a/Snail轴的激活导致GC细胞EMT标志物表达增强和侵袭能力增加。尽管该通路直接将ceRNA活性与经典EMT转录控制联系起来，但miR-34a的广泛调控范围表明SNHG7可能影响EMT之外的多种致癌过程。

2.3. lncRNAs as scaffolds for protein complexes
除作为ceRNAs外，重要的一类lncRNAs通过直接与蛋白质相互作用调节胃癌中的EMT和肿瘤进展。这些lncRNAs作为分子支架，调节蛋白质稳定性、定位或复合物形成，从而影响关键EMT转录因子和致癌信号通路。通过控制翻译后事件而非仅转录或转录后基因调控，支架lncRNAs提供了快速、可逆且高度环境依赖的额外EMT调控层。Peng等人将MIR31HG确定为胃癌增殖和转移的关键调节因子，通过其与E3泛素连接酶c-CBL的直接相互作用。机制上，MIR31HG促进c-CBL介导的β-catenin泛素化和降解，而β-catenin是Wnt信号通路的核心效应因子和EMT的关键驱动因子。MIR31HG缺失导致β-catenin稳定、核积累增加，并增强EMT相关靶基因转录，而MIR31HG过表达抑制β-catenin信号并降低侵袭潜力。该研究突出了lncRNAs作为蛋白质降解促进因子的非常规作用，将MIR31HG定位为通过β-catenin信号翻译后控制负调控EMT。相比之下，DNM3OS已被证明通过直接与Snail（最有效的EMT诱导转录因子之一）结合来促进EMT和肿瘤进展。通过这种相互作用，DNM3OS稳定Snail并增强其对上皮标志物（如E-cadherin）的转录抑制，从而促进GC细胞间充质转化和侵袭行为。这种蛋白质稳定功能将DNM3OS置于EMT转录控制的核心。此外，在缺氧条件下，P4HB已被证明在HIF-1调控网络中发挥重要功能，并与GC细胞的转移和侵袭直接相关。支架介导信号激活的另一个例子由HOXC-AS1提供，它通过直接结合真核起始因子4A-III（eIF4AIII）促进胃癌进展。这种相互作用增强Wnt/β-catenin信号通路的激活，导致EMT标志物表达、细胞增殖和转移潜力增加。通过将翻译机制组件与致癌信号激活联系起来，HOXC-AS1例证了lncRNAs如何作为分子适配器，整合蛋白质合成调节与EMT相关通路。然而，HOXC-AS1是否选择性调节EMT相关转录本的翻译还是广泛影响全局翻译仍有待阐明。总之，这些研究表明支架lncRNAs通过调节蛋白质降解、转录因子稳定性和信号通路激活来调控胃癌中的EMT和转移。与ceRNA介导的机制不同，这些以蛋白质为中心的相互作用使lncRNAs能够对EMT执行产生快速而强效的影响。未来研究的一个关键挑战是确定这些支架功能如何与转录和转录后lncRNA活性相交，以协调控制胃癌中的EMT可塑性。

2.4. lncRNAs regulating EMT-associated signaling pathways
EMT是一种高度可塑且可逆的细胞程序，使上皮肿瘤细胞获得间充质特征，从而促进迁移、侵袭、转移播散和治疗耐药。在胃癌中，EMT通过调节细胞黏附、细胞外基质重塑和多种致癌信号通路的激活，是肿瘤进化和转移进展的关键驱动因素。致癌信号通路的异常激活是胃癌EMT和转移播散的核心驱动因素。其中，Wnt/β-catenin信号在协调EMT转录程序、细胞骨架重塑和肿瘤细胞可塑性方面起主导作用。越来越多的证据表明lncRNAs是该通路的上游调节因子，调节β-catenin稳定性、亚细胞定位和转录活性。多种lncRNAs已被证明激活Wnt/β-catenin信号，从而驱动胃癌中的EMT和转移。Wang等人证明MIR4435-2HG在GC组织中显著上调，通过靶向桥粒斑珠蛋白（DSP）作为致癌lncRNA，DSP是维持上皮完整性的桥粒连接关键组分。MIR4435-2HG抑制DSP导致细胞间黏附不稳定和Wnt/β-catenin信号刺激，导致EMT标志物表达增强、细胞迁移、侵袭和转移潜力增加。与此一致，lncRNA H19已被确定为一种强效EMT调节因子，通过激活Wnt/β-catenin信号促进胃癌转移。Liu等人证明H19在GC组织和细胞系中高表达，其上调与转移能力增加相关。功能分析显示，H19增强β-catenin核积累和转录活性，导致上皮标志物下调和间充质标志物上调。尽管该研究确立了H19与EMT激活之间的强关联，但将H19与β-catenin激活联系起来的精确分子中间体仍未完全定义，表明H19可能通过多个上游调节节点发挥作用。除单纯EMT诱导外，一些lncRNAs协调Wnt/β-catenin信号与额外致癌过程。Wu等人将SNHG11鉴定为多功能lncRNA，通过同时激活Wnt/β-catenin通路和致癌自噬促进胃癌进展。SNHG11通过通路组分的转录后调节增强β-catenin信号，同时调节自噬相关基因，从而在应激条件下支持肿瘤细胞存活。另一个参与Wnt/β-catenin驱动EMT的lncRNA是ZEB2-AS1，据报道通过激活该通路促进GC肿瘤发生。ZEB2-AS1促进β-catenin信号和EMT标志物表达，从而促进侵袭和增殖表型。鉴于其与核心EMT转录因子ZEB2的反义关系，ZEB2-AS1可能通过转录和信号机制双重增强EMT程序。虽然lncRNAs被广泛认为是EMT进展的调节因子，但越来越多的证据表明EMT相关信号通路和转录因子也可以调节lncRNA表达，建立相互调控网络。EMT诱导因子（包括ZEB1/2和SNAIL家族成员）可以转录调节特定lncRNAs，进一步影响肿瘤进展。例如，FGD5-AS1已被确定为胃癌中ZEB1调控的lncRNA，其表达与EMT特征、转移和不良预后密切相关。同样，ELF3-AS1受SNAI1/SNAI2转录调控，并参与控制EMT相关胃癌进展的反馈调节环。此外，TGFβ/SMAD3通路（主要EMT诱导信号轴）激活TGILR表达，促进胃癌侵袭和EMT。这些发现强调了EMT调控网络与lncRNAs之间的双向关系，使胃癌细胞能够维持EMT可塑性和转移适应性。除Wnt/β-catenin信号外，PI3K/AKT和STAT3依赖性转录程序已成为EMT可塑性的关键调节因子。lncRNAs在多个层面调节这些通路，包括转录激活、转录后调控和EMT相关转录因子的稳定，从而增强侵袭和治疗耐药表型。PI3K/AKT信号通路是EMT的既定驱动因子，促进细胞骨架重塑、细胞存活和迁移能力。DLEU2已被确定为通过该通路促进EMT激活的致癌lncRNA。沉默DLEU2显著抑制GC细胞侵袭，同时逆转EMT标志物表达，表明上皮特征恢复。机制上，DLEU2缺失抑制PI3K/AKT信号活性，表明DLEU2在该通路上游发挥作用以维持EMT和侵袭行为。除经典EMT调节外，一些lncRNAs将EMT与替代肿瘤进展机制如血管生成拟态（vasculogenic mimicry，VM）整合。PVT1已被证明通过激活STAT3/Slug信号轴诱导侵袭性VM形成并促进胃癌转移。STAT3激活导致Slug表达增加，Slug是抑制上皮标志物并增强间充质特征的关键EMT转录因子。PVT1介导的STAT3信号激活不仅驱动EMT，还支持VM形成，使肿瘤细胞获得内皮样特性，促进营养供应和转移播散。此外，一些lncRNAs似乎通过更广泛、通路限制较少的机制促进EMT。Lnc01614已被报道通过激活EMT程序促进GC起始和进展，导致侵袭和肿瘤生长增强。总之，通过调节细胞间黏附、β-catenin稳定性、转录活性和应激适应过程（如自噬），lncRNAs使持续的EMT激活和转移进展成为可能。更深入地理解这些信号相关lncRNAs如何相互作用以及它们是否冗余或协同发挥功能，对于开发有效的抗EMT治疗策略至关重要。

3. Epigenetic regulation
表观遗传失调是胃癌的一个标志，包括异常DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和RNA化学修饰。lncRNAs作为关键表观遗传调节因子，通过与DNA、RNA和表观遗传酶相互作用，调节与肿瘤起始、进展和转移相关的基因表达程序。功能上，参与表观遗传调控的lncRNAs可大致分为引导型、支架型、诱饵型或信号型，这一框架为其多样调控作用提供了机制见解。引导型lncRNAs将表观遗传修饰因子招募至特定基因组位点，从而指导基于染色质的基因调控。在GC中，多种lncRNAs通过引导DNA甲基转移酶或组蛋白修饰复合物至靶基因发挥致癌或抑癌作用。SPRY4-IT1在GC组织中下调，其低表达与较大肿瘤尺寸、晚期、更深侵袭和淋巴结转移相关。DNMT1介导的甲基化似乎调节SPRY4-IT1表达，恢复SPRY4-IT1抑制EMT，表明该lncRNA的表观遗传沉默有助于转移进展。同样，SNHG17在GC中显著上调并与侵袭性临床病理特征相关。机制上，SNHG17结合多梳抑制复合物2（PRC2），促进EZH2介导的p15和p57启动子组蛋白修饰，导致这些细胞周期依赖性激酶抑制剂的转录抑制和细胞周期进程增强。据报道，NEAT1在GC中作为表观遗传引导因子发挥作用。ALKBH5介导的RNA去甲基化增加NEAT1稳定性，进而升高EZH2表达并促进侵袭和转移。该ALKBH5-NEAT1-EZH2轴突出了RNA甲基化与染色质重塑在GC恶性中的相互作用。最近的生物信息学方法通过整合转录组数据集与功能和生存分析，促进了胃癌临床相关lncRNAs的发现。例如，WGCNA分析确定CCDC144NL-AS1和LINC01614等lncRNAs为潜在致癌调节因子，与GC预后不良和增强的增殖、迁移及化疗耐药相关。此外，基于TCGA数据集的ceRNA网络分析揭示了参与GC进展的复杂lncRNA-miRNA-mRNA调控轴，包括POU6F2-AS2/hsa-miR-137/OPCML。这些计算策略为lncRNA功能提供了宝贵见解，并支持潜在生物标志物和治疗靶点的识别。支架型lncRNAs作为分子平台，聚集多种蛋白质形成功能性调控复合物。在GC中，支架lncRNAs协调表观遗传酶、转录因子和泛素相关蛋白以调节肿瘤相关通路。DIAPH2-AS1通过作为NSUN2的支架促进GC神经侵袭，通过m5C RNA甲基化稳定NTN1 mRNA。值得注意的是，DIAPH2-AS1通过屏蔽关键赖氨酸残基保护NSUN2免受泛素介导的降解，从而维持NSUN2活性并增强侵袭行为。BDNF-AS在铁死亡耐药和腹膜转移的背景下体现了支架lncRNA的作用。BDNF-AS招募WDR5抑制FBXW7转录，导致VDAC3泛素化受损。这种泛素介导调控轴的破坏改变线粒体代谢并促进GC腹膜转移中的铁死亡耐药。诱饵型lncRNAs隔离转录因子、RNA结合蛋白或泛素相关酶，阻止其与经典靶点相互作用。这种机制实现间接但强效的表观遗传和翻译后调控。例如，lncRNA DRAIC已被确定为GC中的抑癌表观遗传调节因子，通过泛素化通路调节蛋白质稳定性。生物信息学预测和RNA免疫沉淀实验显示，DRAIC直接结合UCHL5（一种通常通过去除泛素链稳定NFRKB的去泛素化酶）。通过竞争性结合UCHL5，DRAIC减弱UCHL5与NFRKB的相互作用，从而阻止去泛素化并促进NFRKB通过蛋白酶体泛素介导降解。这种翻译后调控降低NFRKB蛋白水平而不影响其mRNA，突出了表观遗传和翻译后控制在肿瘤抑制中的重要性。这一发现与泛素C末端水解酶（UCHs）通过蛋白质稳定性失调参与肿瘤发生的更广泛证据一致。CCAT2作为蛋白质相互作用的诱饵，通过结合上皮剪接调节蛋白1（ESRP1），调节CD44可变剪接，有利于产生致癌CD44v6亚型。这种表观遗传调控的剪接转变增强胃癌细胞增殖、迁移和侵袭，并与不良临床结局相关。信号型lncRNAs反映细胞状态或环境线索，并相应调节转录和表观遗传程序。其表达通常整合上游致癌信号与下游表观遗传重编程。例如，SNHG1在GC组织中显著过表达，并与肿瘤分期、淋巴结转移、微卫星不稳定性、染色体不稳定性和EBV感染相关。其表达与DNMT1正相关，表明SNHG1作为信号lncRNA将基因组不稳定与DNA甲基化驱动的肿瘤进展联系起来。AC093818.1是另一种信号lncRNA，通过转录激活PDK1增强GC转移。通过招募STAT3和SP1至PDK1启动子，AC093818.1激活AKT/mTOR通路，从而促进EMT和转移播散。相比之下，SEMA3B-AS1作为抑癌信号lncRNA。其过表达通过结合HMGB1并促进FBXW7介导的BGN经泛素-蛋白酶体途径降解来抑制GC生长和腹膜转移，说明lncRNA信号可以限制转移扩散。

4. Microenvironment regulation
细胞外基质（ECM）的改变是改造肿瘤环境的一种方式，对癌细胞活性产生重大影响，使肿瘤细胞暴露于各种异常环境。ECM交联失调和刚度抑制均促进肿瘤扩散和进展。缺氧是肿瘤微环境中促进转移进展的关键改变。这种情况在包括胃癌在内的大多数实体恶性肿瘤中普遍存在，并与侵袭和转移潜力增加密切相关。先前研究发现许多缺氧相关蛋白质编码基因与GC转移和侵袭相关。例如，近期证据突出了缺氧反应性lncRNA AK123072在驱动GC转移中的关键作用。在缺氧条件下，AK123072显著上调，作为连接缺氧信号与表皮生长因子受体（EGFR）激活的关键分子介质。机制上，AK123072增强EGFR信号级联，导致GC细胞迁移和侵袭能力增加。缺氧/AK123072/EGFR轴的激活有助于侵袭性肿瘤行为，强调了缺氧调控的lncRNA网络在胃癌进展中的重要性。然而，Cheng等人研究了SNHG4在胃癌进展中的生物学功能，证明SNHG4缺失显著抑制GC细胞增殖、迁移、侵袭和细胞周期进程。相反，SNHG4过表达下调miR-204-5p，同时上调RRM2表达，从而促进GC细胞的恶性表型。miR-204-5p在胃癌中通过靶向多种致癌通路（包括RAB22A、泛素特异性肽酶47（USP47）和EGFR）发挥肿瘤抑制作用。通过这些相互作用，miR-204-5p抑制肿瘤细胞增殖和转移潜力，突出其在限制胃癌进展中的核心作用。RRM2是核糖核苷酸还原酶的催化亚基，在DNA合成中发挥关键作用。值得注意的是，其促进胃癌发展的致癌潜力已在先前研究中得到证明。此外，AK058003是一种缺氧诱导的lncRNA，Wang等人发现其与γ-突触核蛋白（SNCG）呈正相关，两者在GC细胞缺氧条件下均升高。SNCG是突触核蛋白家族成员，受AK058003通过甲基化正向调节，并增加GC细胞转移。癌症干细胞（CSCs）代表具有自我更新能力的肿瘤细胞亚群，有助于肿瘤起始、转移和治疗耐药。越来越多的证据表明lncRNAs是胃癌干细胞（GCSC）特性的重要调节因子。例如，TSPEAR-AS2被确定为一种致癌lncRNA，通过作为miR-15a-5p的ceRNA促进GCSC干性，导致CCND1上调和球体形成、EMT及致瘤性增强。此外，lncRNAs的表观转录组调控已成为控制GCSC行为的新机制。PSMA3-AS1和MIR22HG等lncRNAs的位点特异性m6A修饰增强其稳定性，通过调节miRNA通路和蛋白质相互作用促进GCSC存活和干性。这些发现强调了lncRNAs及其化学修饰在维持胃癌干性中的重要性，并提示其作为消除CSC群体的治疗靶点的潜力。如所述，lncRNAs被广泛认为通过四种主要分子机制调节癌症中的基因表达：信号、引导、支架和诱饵功能。特别是，支架lncRNAs可以物理关联多个分子伙伴，组装功能复合物，招募特定信号组分以执行不同的生物学过程。在这方面，PCGEM1作为SNAI1（一种促进EMT的间充质生物标志物转录因子）的支架。通过这种相互作用，PCGEM1促进癌细胞侵袭和转移。这些发现突出了缺氧/PCGEM1/SNAI1轴作为胃癌进展的关键分子通路，并强调了缺氧反应性lncRNAs在协调转移行为中的作用。此外，外泌体转移的lncRNA PCGEM1已被证明通过稳定SNAI1增强GC侵袭性和转移潜力。该机制突出了外泌体介导的细胞间通讯在促进肿瘤进展中的作用，并强调了PCGEM1/SNAI1轴在调节侵袭性胃癌表型中的重要性。此外，Zhijian Wei等人表明HOTAIR/miR-1277-5p轴调节V型胶原蛋白α1链（COL5A1）的量，进而影响GC肿瘤发生。这一发现表明ECM可能是可行的GC治疗靶点。此外，Gong等人发现LINC01094是与晚期T和N分期及不良预后相关的lncRNA。根据他们的发现，LINC01094在体外和体内均增强GC增殖和转移。他们观察到LINC01094通过结合AZGP1增强GC迁移。AZGP1通过增加PTEN表达抑制癌症进展。PTEN作为AKT信号通路的负调节因子，是肿瘤生长的核心驱动因子，并调节CCL2产生，从而影响肿瘤免疫微环境。这些发现暗示LINC01094抑制剂（如ASOs）可能在GC治疗中有效。NF-κB是驱动肿瘤生长和转移进展的关键转录因子。通过上调一系列靶基因，NF-κB信号协调多种致癌过程，包括细胞增殖、EMT、侵袭、转移和血管生成。其广泛的调控影响强调了NF-κB在塑造侵袭性肿瘤表型中的核心作用，并突出其作为胃癌潜在治疗靶点的地位。免疫系统依赖NF-κB信号，该信号与肿瘤生长、预后和扩散相关。多项研究表明lncRNA调控NF-κB及其下游信号通路。PTEN是经典肿瘤抑制因子，在维持PI3K/AKT信号通路平衡中发挥核心作用。通过其调控效应，PTEN调节增殖、迁移和血管生成等关键细胞过程，从而抑制肿瘤进展。SNAIL、c-Jun和NF-κB等转录分子已被证明阻断PTEN转录，因此其缺陷已在人类癌症中观察到。功能研究表明，沉默AK023391抑制GC细胞增殖、侵袭和肿瘤生长，同时诱导凋亡和细胞周期停滞，而其过表达增强这些恶性表型。机制上，AK023391通过激活PI3K/AKT信号级联促进肿瘤发生和侵袭性，进而影响下游效应因子（包括NF-κB、FOXO3a和p53通路），调节参与细胞存活、增殖和侵袭的转录因子。此外，lncRNA ANRIL通过激活NF-κB信号促进胃癌进展。通过该通路，ANRIL增强肿瘤细胞增殖、侵袭和存活，突出其作为