综述：从烟雾到干细胞性：香烟烟雾诱导癌症干细胞的机制

《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》：From smoke to stemness: Mechanisms of cancer stem cell induction by cigarette smoke

　　

摘要
吸烟仍然是导致癌症发病率和死亡率的主要可预防驱动因素，即使在靶向和免疫治疗下，吸烟者的临床结果仍然 disproportionately 较差。除了诱变作用外，香烟烟雾 (CS) 通过促进干细胞样程序和富集癌症干细胞 (CSCs) 来重塑细胞状态，CSCs 是一群具有自我更新能力和治疗耐药性的亚群，驱动肿瘤异质性、转移和治疗失败。CS 激活与干性相关的通路，包括 Wnt/β-catenin、Notch、Hedgehog/GLI、NF-κB、PI3K/AKT/mTOR 和 TGF-β，并重塑肿瘤微环境以进一步支持 CSC 特性。虽然 CS 对肺组织的影响已有充分记录，但其在远处器官诱导 CSC 中的作用仍了解甚少。在这篇基于机制组织的叙事性综述中，我们考察了将 CS 暴露与原发性肺癌和远处部位继发性癌症中 CSC 诱导联系起来的体外、体内和临床证据。我们提出了一个统一的框架，即 CS 作为一种干性条件化暴露，将致癌信号、表观遗传重连和微环境重塑耦合在一起，以稳定逃避治疗的 CSC 状态，通过组织特异性中间信号汇聚于跨组织的共同终点，并强调了由此框架产生的治疗脆弱性。

引言
肺癌 (LC) 是吸烟最严重的后果，吸烟仍然是全球主要的可预防死因。尽管吸烟的危害几乎人尽皆知，但 2015 年全球仍有 9.33 亿吸烟者 [1]。全球大约五分之四的吸烟者居住在中低收入国家 [1]。吸烟每年导致超过 700 万人死亡，其中 160 万是暴露于二手烟的非吸烟者 [2]。一个持续存在的临床悖论是，吸烟者经常表现出比仅从突变负荷预期更 aggressive 的疾病生物学特性和更差的治疗反应。这重新引起了对癌症干细胞 (CSCs) 和癌症干性的关注，将其视为暴露响应程序，能够 enabling 肿瘤持续性、转移能力和治疗耐药性。在此背景下，香烟烟雾 (CS) 越来越多地不仅被视为致癌物，而且被视为细胞命运重编程的驱动因素，可以筛选或诱导干细胞样肿瘤状态。尽管公共卫生努力大幅减少吸烟 prevalence，但 CS 诱导致癌的底层分子机制仍在不断阐明中。最近的研究表明，CS 暴露参与了 CSCs 的诱导，CSCs 是肿瘤内一种能够自我更新和分化的细胞亚群，驱动肿瘤起始、进展和复发 [3]。这一 CSCs 的概念不仅导致了我们对肿瘤生物学理解的范式转变，还 refined 了我们对它们在癌症进展中主要作用的理解。CSCs 被认为起源于基底祖细胞 [4]，或通过分化体细胞转分化为干细胞样细胞，这一过程可能由致癌损伤如 CS 驱动。最近的研究扩展了这一视角，说明了复杂的信号网络和微环境因素如何维持 CSC 特性并促进其恶性行为 [5]。尽管取得了这些进展，但我们对 CS 暴露如何具体驱动正常细胞转化为 CSCs 的理解仍不完整，特别是关于原发性 LC 后发生的继发性癌症。在解码 CS 在肺部以外启动原发性癌症中的作用时，挑战更大。已知 CS 激活经典干性通路，Wnt/β-catenin、Notch、Hedgehog、STAT3/NF-κB 和 TGF-β/EMT，上调核心因子 (SOX2, OCT4, NANOG, ALDH) [5]，这些因子重编程正常气道上皮祖细胞并富集癌症干细胞样亚群。这些变化源于正常干细胞/祖细胞的重编程以及通过表观遗传重塑和氧化还原/代谢压力筛选预先存在的 CSCs。尚不清楚的是，哪些特定的烟雾成分在生理暴露下驱动哪些通路，这些信号如何系统性传播到远处器官，以及哪些节点是因果必需的。这一知识差距强调了需要进行针对性研究，以阐明 CS 成分的系统性暴露如何可能在原发部位之外启动或促进恶性肿瘤，从而扩大其对癌症发病率和进展的影响。除了诱导直接 DNA 损伤外，这些成分扰乱调节细胞干性的关键信号通路。这些通路的失调 foster 了一个促肿瘤发生、炎症性的肿瘤微环境 (TME)，从而支持 CSCs 的维持和扩增，并促进对传统疗法的耐药性 [5]。本文是一篇基于机制组织的叙事性综述，综合了当前关于 CS 在 CSC 诱导中作用的体外、体内和临床研究证据，侧重于跨模型系统的机制深度和概念整合。我们探讨了吸烟与原发性 LC 以及远处器官继发性癌症之间的流行病学联系，并总结了将烟雾暴露与跨信号、转录和表观遗传控制、细胞外基质重塑以及代谢适应的干性联系起来的机制通路。我们讨论了这些 CS 条件化的干细胞样状态可能如何导致肿瘤复发、转移和第二原发癌，并强调了可以利用来对抗 CSC 介导的治疗失败的治疗脆弱性。

相关文献主要通过 MEDLINE/PubMed、Web of Science、Scopus 和 Google Scholar 检索。搜索结合了暴露术语 (“cigarette smoke”, “tobacco smoke”, “cigarette smoke extract” 或 “condensate”, nicotine, NNK, “polycyclic aromatic hydrocarbon”) 与干性术语 (“cancer stem cell”, stemness, self-renewal, tumorsphere, CD133, CD44, ALDH, OCT4, SOX2, NANOG)，并在相关情况下结合通路或器官部位特异性术语。基础 CSC 研究不受日期限制，而 2010 年至 2025 年的 CS 特异性机制研究被强调。我们包括了报告 CS 或烟雾成分暴露伴随干性、CSC 标志物、球形成或 EMT 相关终点的同行评审研究，涵盖体外、体内和临床环境，排除了非英文出版物。第 5 节中的器官部位选自十四种先验吸烟相关癌症 (包括膀胱、上气消化道、肝、肾、胰腺和急性髓系白血病) 的系统综述和荟萃分析，该分析报告当前吸烟者与既往吸烟者相比第二原发癌风险高 2 至 3 倍 [6]。虽然本文重点关注 CS 诱导的 LC，但 LC 也发生在非吸烟者中 [7]，尽管其病因和特征超出了本文范围。

章节片段
香烟烟雾、成分及其生物学影响
CS 是一种复杂的混合物，包含超过 7000 种化合物，其中约 70 种被认定为致癌物 [5]。这些物质不仅作为致癌物，还作为共致癌物和诱变剂，对细胞结构，包括细胞内细胞器和生物分子，以及组织和整个器官系统产生不成比例的影响 [8]。在这些化合物中，与癌症相关的主要类别是多环芳烃 (PAHs) [7]、亚硝胺、

癌症干细胞的生物学基础
CSCs 和癌症干性是癌症生物学中的 distinct 概念。了解 CSCs 和干性之间的细微差别对于开发更有效的癌症治疗方法、推进我们对肿瘤生物学的知识、改善患者预后以及推动个性化癌症疗法的前沿至关重要。
CSCs 被定义为肿瘤内具有干细胞样特性的癌症细胞亚群 [21], [22]。CSCs 的关键特征包括 a) 自我更新能力，b)

香烟烟雾、干性与癌症干细胞形成
香烟烟雾可以通过两种非互斥的途径促进癌症干性：(i) 在慢性氧化、炎症和代谢压力下筛选和扩增预先存在的 CSC 池，以及 (ii) 通过上皮可塑性程序诱导非 CSCs 的干细胞样状态，包括与 EMT 相关的重编程和染色质重塑 (下文分别称为诱导和维持/筛选)。跨模型系统，CS 或烟雾成分 (例如，尼古丁和

与吸烟相关的第二原发肿瘤
第二原发癌 (SPCs) 是在指数癌症治疗后出现的新发、组织学 distinct 恶性肿瘤，且不可归因于复发或转移。吸烟是肺外部位发生第二原发癌 (SPCs) 的 established 风险因素。下面，我们强调了将 CS 暴露与跨器官部位的干性/CSC 富集联系起来的代表性证据，并讨论了机制的合理性和当前因果性的局限。这些数据表明吸烟

吸烟者中癌症干细胞的疗法耐药性与治疗靶点
癌细胞对传统疗法的耐药性仍然是肿瘤学中最重要的挑战之一，其影响在吸烟史患者中尤为 pronounced。吸烟者不成比例地受难治性肿瘤影响，部分原因是持续暴露于烟草衍生的致癌物，这不仅驱动癌症起始，还以有利于 CSC 存活的方式修改肿瘤微环境和细胞表型 [140]。在机制上，

挑战、临床重点与未来方向
尽管这里综合的研究在模型系统、暴露制备和给药方案上有所不同。从单一细胞系的急性香烟烟雾提取物暴露到慢性体内和患者组织分析 (表 3)。这些独立系统向共享的 EMT/干性轴的收敛加强了而非削弱了核心结论。跨组织、暴露和实验室的方向一致性，尽管存在方法学异质性，论证了烟雾条件化的

结论
CS 通过失调关键通路 (Wnt, Notch, Hedgehog, NF-κB, PI3K/AKT/mTOR, TGF-β)，改变细胞外基质 (例如，HA-CD44-Nanog 轴，FAK/YAP 机械信号传导)，并诱导代谢重编程， collectively 富集 CSCs 并驱动肿瘤 aggressiveness、疗法耐药性和 SPCs。虽然证据 robustly 将 CS 与跨恶性肿瘤的 CSCs 诱导和维持联系起来，但这种双重机制可能有助于解释为什么吸烟者预后较差。

缩写
ABCG2：ATP 结合盒亚家族 G 成员 2 (药物外排)
AEC(s)：气道上皮细胞
ALDH：醛脱氢酶 (功能性 CSC 标志物)
AML：急性髓系白血病
CAR-T：嵌合抗原受体 T 细胞疗法
CD133：分化簇 133 (PROMM)
CD166：分化簇 166 (ALCAM)
CD24：分化簇 24
CD44：分化簇 44
COPD：慢性阻塞性肺疾病
CRC：结直肠癌
Cigarette Smoke：香烟烟雾
CSC(s)：癌症干细胞
CSE：香烟烟雾提取物
DNMT

关于写作过程中生成式 AI 和 AI 辅助技术的声明
在准备本工作期间，作者使用了 ChatGPT 来改善语言和可读性。使用该工具/服务后，作者根据需要审查和编辑了内容，并对出版物的内容承担全部责任。

资助
本工作未从公共、商业或非营利组织获得任何特定资助。

利益冲突声明
作者声明，他们不存在已知的可能影响本论文报告工作的竞争性经济利益或个人关系。

致谢
JRS 感谢 Wenner-Gren 基金会、隆德大学和瑞典癌症协会 (Cancerfonden) 提供的博士后奖学金。作者还感谢 BioRender 提供的图表模板和 Grammarly 在语法检查方面的协助。

Jiten R. Sharma|Varsha Singh|Kushal Kandhari|Hina Agraval