希腊1型糖尿病患者中抗磷脂抗体的患病率及其与糖尿病相关并发症的关联

《Diabetology》：Prevalence of Antiphospholipid Antibodies in Greek Individuals with Type 1 Diabetes and Their Association with Diabetes-Related Complications

　　

背景/目的：抗磷脂抗体（aPL）包括抗心磷脂抗体（aCL）、抗β2糖蛋白I抗体（anti-β2GPI）和狼疮抗凝物（LA）。LA是普通人群中血栓形成和妊娠并发症的既定危险因素。在1型糖尿病（T1D）患者中，aPL已被提出可作为糖尿病相关微血管和大血管并发症的潜在预测因子。本前瞻性观察性研究的目的是调查一个明确界定的、无并发症成人T1D队列中aPL的患病率，并与健康对照进行比较。此外，研究人员前瞻性地检测了aPL滴度或阳性是否可能与后续糖尿病相关并发症的发生相关。方法：研究纳入200名无微血管或大血管并发症的成人T1D患者（平均年龄37.9±10.6岁；平均糖尿病病程21.00±9.20年）。研究人员还纳入了200名年龄和性别匹配的健康对照者（平均年龄37.7±10.1岁），后者无糖尿病或其他自身免疫性疾病。采用标准化实验室方法检测aPL谱，包括aCL IgG/IgM、anti-β2GPI IgG/IgM和LA。T1D参与者在平均随访7.6年后接受重新评估。结果：与健康对照相比，T1D参与者的aCL IgG/IgM滴度、anti-β2GPI IgG滴度以及aCL-IgG和aCL-IgM阳性率均较高，而两组的LA阳性率均非常低。在T1D组中，aCL-IgG滴度与年龄和糖尿病病程显著相关。aCL-IgG滴度及阳性均与随访期间微血管或大血管并发症的发生及全因死亡率无关。结论：在患有长期、无并发症T1D的成人中，大多数aPL滴度和阳性率高于健康对照者。然而，aCL-IgG滴度和阳性与后续糖尿病相关并发症的发生无关。需要更大规模的前瞻性研究来确定aPL是否对糖尿病相关并发症具有预测价值，并识别可能从aPL检测中获益的T1D患者亚群。

研究背景：1型糖尿病（T1D）是一种慢性、异质性自身免疫性疾病，以胰岛β细胞破坏、胰岛素分泌缺乏和高血糖为特征，其全球发病率不断上升。抗磷脂抗体（aPL）包括抗心磷脂抗体（aCL）、抗β2糖蛋白I抗体（anti-β2GPI）和狼疮抗凝物（LA），是抗磷脂综合征（APS）的血清学标志物，其中LA已被确立为普通人群血栓形成和妊娠并发症的既定危险因素。既往研究发现，aPL在T1D人群中的检出情况可能受糖尿病并发症、病程、合并自身免疫性疾病、抗体类型、实验室方法及研究人群特征等多种因素影响，但aPL是否可作为T1D患者糖尿病相关微血管和大血管并发症的预测因子仍存在争议，且针对无并发症的长期T1D成人队列的前瞻性数据有限。为此，研究人员开展了本研究，旨在比较无并发症成人T1D患者与健康对照者间aPL患病率的差异，并前瞻性评估aPL滴度或阳性与后续糖尿病相关并发症发生的关系。该研究发表于《Diabetology》。研究人员开展的研究：研究人员于2017年9月至2018年4月在希腊雅典Laiko总医院开展了一项前瞻性、观察性研究，共筛查255名T1D患者，排除50名已存在糖尿病相关并发症者及5名拒绝参与者，最终纳入200名无并发症的希腊裔成人T1D患者（平均年龄37.9±10.6岁，平均糖尿病病程21.00±9.20年），同时纳入200名年龄和性别匹配的健康对照者（平均年龄37.7±10.1岁）。T1D组在平均随访7.6年后接受重新评估。关键的技术方法：采用酶联免疫吸附测定（ELISA）法（AESKULISA试剂盒，德国Wendelsheim）于Triturus Elisa分析仪上检测aCL及anti-β2GPI IgG/IgM滴度；采用凝固法三项检测方案，即LA敏感性部分凝血活酶时间（LA-PTT）、稀释蝰蛇毒时间（dRVVT）及dRVVT混合试验检测LA。研究样本来源为希腊雅典Laiko总医院糖尿病门诊及该院非糖尿病、非自身免疫病患者和工作人员。统计分析采用SPSS 29.0软件，组间比较采用t检验、Mann-Whitney U检验或卡方检验，随访结局关联采用单变量logistic回归分析。研究结果：（1）基线特征：T1D组平均糖尿病病程为21.00±9.20年，85%接受每日多次胰岛素注射（MDI）治疗；T1D组高血压比例高于对照组（9.0%对3.0%，p=0.019）；49.0%的T1D患者合并其他自身免疫性疾病，以自身免疫性甲状腺炎最常见。（2）aPL患病率：T1D组aCL IgG/IgM及anti-β2GPI IgG滴度显著高于健康对照组（均p<0.05），而anti-β2GPI IgM滴度显著低于对照组（p=0.001）；aCL-IgG及aCL-IgM阳性率在T1D组显著升高（p<0.001）；LA阳性率两组均极低（T1D组4例对对照组1例，p=0.368）。（3）相关性分析：在T1D组中，aCL-IgG滴度与年龄（Spearman's rho=0.263，p=0.011）及糖尿病病程（Spearman's rho=0.297，p=0.001）显著相关，与HbA1c无显著相关；aCL-IgM及anti-β2GPI IgG/IgM滴度与年龄、糖尿病病程、HbA1c均无显著相关，且各抗体滴度均无性别差异。（4）随访结局：平均随访7.6年后，13名（6.5%）T1D患者死亡（5例急性心肌梗死、4例癌症、1例术后感染、1例猝死、2例交通事故）；67.8%的患者未发生糖尿病相关并发症；单纯微血管并发症15例（7.5%），单纯大血管并发症13例（6.5%），两者并存13例（6.5%）。单变量logistic回归分析显示，基线HbA1c与微血管并发症显著相关（p=0.002）；年龄、高血压和糖尿病病程与大血管并发症显著相关（p<0.001、p=0.047、p=0.001）；糖尿病病程与基线HbA1c与两种并发症并存显著相关（p=0.018、p=0.028）；年龄、高血压和糖尿病病程与全因死亡风险显著相关（均p=0.001）。然而，aCL-IgG滴度及阳性与上述任何结局均无显著关联。讨论与结论：讨论部分指出，本研究中T1D患者aCL-IgG和aCL-IgM阳性相对常见，而anti-β2GPI IgG/IgM及LA阳性少见。鉴于所有参与者均为无并发症的长期T1D成人，且未观察到aPL与临床不良结局的关联，aCL高阳性率可能反映非特异性或一过性免疫激活，而非具有临床意义的抗磷脂自身免疫。与传统心血管和代谢危险因素（年龄、高血压、血糖控制）相比，aPL阳性与糖尿病相关并发症的关联较弱，提示优化血糖控制及管理传统危险因素在T1D长期管理中更为重要。研究局限性包括：仅纳入无并发症且均为希腊裔的T1D患者，结果外推受限；aPL未在基线阳性后12周重复检测，无法评估其持续性；随访期间临床事件数量有限，统计效力不足，不排除II类错误的可能。研究结论：在长期无并发症的成人T1D患者中，aCL IgG/IgM及anti-β2GPI IgG滴度以及aCL-IgG和aCL-IgM阳性率均高于健康对照者。然而，aPL（尤其是aCL-IgG滴度及阳性）与后续糖尿病相关并发症的发生无关。需要更大规模的前瞻性研究以进一步阐明aPL对糖尿病相关并发症的潜在预后作用，并确定哪些T1D患者亚群可能从aPL检测中获益。