综述：亚精胺在脑卒中及其他神经系统疾病中的神经保护作用：机制与转化挑战

《Brain Hemorrhages》：Neuroprotective effects of spermidine in stroke and other neurological disorders: mechanisms and translational challenges

　　

亚精胺（SPD）作为一种内源性多胺，因其多效性生物学活性及其对神经健康的潜在益处而日益受到关注。本综述旨在评估SPD在神经系统疾病中神经保护作用的证据，特别关注其在新发脑出血（ICH）中的新兴作用，并阐述其多方面的作用机制。我们系统回顾并综合了SPD在脑卒中、阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、抑郁症、焦虑症及癫痫模型中的现有临床前文献，并对ICH进行了重点分析。通过检视关键机制研究，以识别SPD神经保护作用的核心通路。SPD神经保护作用的核心机制之一是诱导保护性自噬，主要通过抑制雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路实现。此外，SPD还表现出强效的抗神经炎症作用，从而减少促炎细胞因子如白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的产生。进一步地，SPD通过增强抗氧化防御减轻氧化应激，并通过上调紧密连接蛋白如闭锁小带-1（ZO-1）来帮助维持血脑屏障（BBB）完整性。SPD的临床转化面临关键挑战，包括有限的人体药代动力学数据以及不明确的背景依赖性机制。尽管如此，其稳健的临床前疗效和良好的安全性支持SPD作为未来神经保护策略的有前景候选药物。

1. 1.
   引言

亚精胺（SPD）作为人体内含量丰富的天然多胺，在维持细胞稳态中发挥多维度的生理调节作用。它不仅参与细胞周期调控和基因组稳定性维持等基本生物学过程，还通过诱导保护性自噬展现出独特的生物学功能。这种具有多效性作用的天然化合物在人类饮食来源中含量丰富，包括大豆、麦胚、榛子、豌豆、蘑菇、菠菜和西兰花等植物源性食物，以及鸡蛋和牛肉等动物源性食物。值得注意的是，SPD浓度在成年后逐渐下降，这种生理波动与神经退行性疾病的发展显著相关，提示其在维持大脑稳态中发挥关键作用。

近期研究揭示了SPD发挥神经保护作用的多维分子机制：在自噬调控层面，它通过抑制雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的磷酸化激活保护性自噬，有效缓解氧化应激损伤；在线粒体质量控制方面，SPD能特异性激活PTEN诱导假定激酶1（PINK1）/Parkin通路介导的线粒体自噬，从而改善认知功能；在炎症调控领域，它通过抑制活性氧（ROS）-NF-κB/NOD样受体家族含吡啉结构域蛋白3（NLRP3）级联反应显著减少神经炎症损伤。这些复杂且相互关联的信号通路为SPD的多效性神经保护作用提供了分子基础。

全球老龄化加速导致神经系统疾病负担持续增加，现有治疗方案普遍面临疗效有限和药物不良反应的双重挑战。在此背景下，SPD凭借其独特的神经保护特性受到学术界高度关注：临床前研究已证实其在阿尔茨海默病β-淀粉样蛋白清除、帕金森病多巴胺能神经元保护以及创伤性脑损伤后神经修复等关键病理环节中的治疗潜力。值得注意的是，研究团队开展的实验研究表明，脑出血（ICH）后给予SPD可显著改善小鼠模型的功能恢复。作为一种兼具天然安全性、多靶点调节优势和高效血脑屏障（BBB）通透性的候选分子，SPD正成为神经药理学研究领域的重要突破口，从基础研究到临床转化的路径亟待系统探索。

1. 2.
   SPD的生物合成与代谢

细胞多胺水平通过生物合成、降解、摄取和排泄的协同作用进行调控。作为多胺生物合成途径的中间产物，SPD由腐胺生成，并作为精胺的直接前体。具体而言，鸟氨酸在鸟氨酸脱羧酶（ODC）催化下转化为二胺腐胺；随后，腐胺与S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶（SAMDC）提供的氨丙基结合，在SPD合酶（SPDS）催化下生成SPD，后者可进一步转化为精胺。在代谢方面，SPD的降解由亚精胺/精胺N1-乙酰转移酶（SSAT）通过乙酰化启动。乙酰化后的SPD可被多胺氧化酶（PAOX）氧化，或通过外排转运体输出细胞，形成动态平衡的调控网络。

SPD稳态通过其代谢动态调控，包括内源性生物合成与降解，以及外源性来源的补充。膳食摄入（如全谷物、豆类和发酵食品）和肠道微生物群代谢（如拟杆菌属将多胺前体转化）对循环SPD水平有显著贡献。研究表明，尽管组织中SPD浓度随年龄增长而下降，但通过食物或口服补充SPD可提高人类及其他生物体的SPD水平。

1. 3.
   SPD在神经系统疾病中的治疗潜力

3.1. 脑卒中

脑卒中（包括缺血性脑卒中和出血性脑卒中）是由脑血流中断或破裂引起的急性脑血管疾病，常导致运动、感觉、语言和认知功能损害。SPD在脑卒中的作用具有双重性：虽然急性脑缺血期间多胺分解代谢的异常激活可能有害，但外源性SPD补充显示出显著的神经保护潜力，尤其在出血性脑卒中中。

在缺血性脑卒中期间，亚精胺/精胺N1-乙酰转移酶（SSAT）的病理性上调通过NF-κB通路促进多胺氧化，产生丙烯醛等毒性代谢物，加剧氧化应激和神经元凋亡。这与SPD靶向的保护通路形成对比，包括改善神经炎症和维持BBB完整性。这一发现强调了关键区别：不受控制的分解代谢有害，而恢复性SPD补充可能带来益处。

脑出血（ICH）后的复杂病理生理，特别是神经炎症和BBB破坏的继发性脑损伤，是研究团队的重点关注领域。SPD的神经保护潜力机制是多方面的。首先，SPD通过抑制小胶质细胞/巨噬细胞向促炎表型极化（表现为iNOS和CD32减少）、减少中性粒细胞浸润、抑制NF-κB通路以及下调关键促炎细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）发挥强效抗炎作用。其次，SPD通过降低基质金属蛋白酶-9（MMP-9）表达和紧密连接蛋白（ZO-1、Occludin）降解来增强BBB完整性。同时，其抗炎作用减轻了炎症介质对BBB的损害，最终减少脑水肿和脑细胞死亡。

鉴于缺血性和出血性脑卒中在神经炎症和BBB破坏方面具有共同的病理机制，SPD在ICH模型中鉴定出的神经保护作用为其在脑卒中亚型中的更广泛应用提供了有力依据。

3.2. 阿尔茨海默病（AD）

阿尔茨海默病（AD）是一种与年龄相关的神经退行性疾病，以进行性认知障碍和行为损害为特征。β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、tau蛋白过度磷酸化、氧化应激和神经炎症被认为是AD的核心病理特征。研究表明，自噬通过其蛋白质降解功能在tau稳态中发挥重要作用。作为内源性天然自噬诱导剂，SPD在AD治疗中的潜力引起了广泛关注。

在5×FAD小鼠（一种转基因AD模型）中，凋亡细胞释放SPD刺激邻近细胞的自噬，但受损的自噬流阻碍清除并加重病理，提示SPD补充可能是一种潜在疗法。机制研究表明，SPD通过抑制神经炎症和减少AD小鼠模型中的可溶性淀粉样蛋白展现出治疗潜力。在最近的果蝇衰老模型中，SPD补充通过eIF5A羟丁胺化增强线粒体功能，延长寿命并改善年龄相关的认知和运动衰退，这也暗示了对AD的潜在保护作用。

3.3. 帕金森病（PD）

帕金森病（PD）是一种以黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经元进行性丢失为特征的神经退行性疾病，其病理标志是神经元内路易小体的形成。路易小体主要由错误折叠的α-突触核蛋白聚集体组成。

在PD中，SPD不仅影响α-突触核蛋白聚集这一关键病理机制，还调节自噬失调、重金属毒性、氧化应激、神经炎症以及溶酶体/线粒体功能障碍等多种疾病相关过程。一项动物实验表明，SPD通过减少α-突触核蛋白诱导的多巴胺能神经元丢失，改善了PD线虫的神经退行性变。在另一项研究中，SPD通过PINK1-PDR1依赖性线粒体自噬通路改善了PD线虫的运动能力等行为表现。在大鼠模型中，SPD对鱼藤酮诱导的多巴胺能变性具有神经保护作用，这可能与其抗氧化和抗神经炎症活性有关。

3.4. 重度抑郁症（MDD）和焦虑症

重度抑郁症是全球最常见的精神障碍之一，是自杀死亡的主要原因，其病理机制与神经可塑性损伤、炎症反应紊乱和氧化应激密切相关。SPD是人脑中含量最丰富的多胺。研究表明，膳食补充SPD可有效改善认知功能。在一项临床试验中，传统抗抑郁药物仅在治疗应答患者中增加了内源性多胺SPD的血浆浓度，提示SPD与良好治疗结局之间存在关联。在大鼠抑郁模型中，海马中的腐胺、SPD和精胺水平显著降低。这些发现共同表明SPD在抑郁症治疗中具有治疗潜力。

在焦虑症研究中，SPD也显示出独特的调节特性。一项动物实验表明，中年雄性Sprague-Dawley大鼠长期接受SPD治疗可有效改善其焦虑行为，这对延长健康寿命具有积极意义。

3.5. 癫痫

癫痫是一种以异常、过度神经元放电导致的反复自发性发作为特征的慢性神经系统疾病，全球约影响6500万人。虽然目前研究尚未直接阐明SPD对癫痫的治疗潜力，但相关研究提供了潜在线索。在多胺代谢相关研究中，精胺氧化酶（SMOX）等代谢通路关键酶备受关注。所开发的Dach-SMOX转基因小鼠模型导致新皮层特异性SMOX表达，与野生型小鼠相比，该模型对海人酸诱导的癫痫发作更为敏感。这表明多胺代谢通路与癫痫发作易感性之间存在关联。因此，这些发现提示SPD可能通过调节多胺代谢并影响癫痫发作过程而展现出治疗癫痫的潜力，这是一个值得进一步探索的有前景方向。

1. 4.
   分子机制分析

4.1. SPD与自噬激活

自噬是一个动态复杂的多步骤过程，涉及自噬体形成以及溶酶体的融合与降解，是维持细胞稳态和促进细胞存活的重要分子通路。SPD的核心保护机制与其调节自噬的功能密切相关：它通过竞争性抑制乙酰转移酶EP300触发细胞保护性自噬，从而在多种疾病模型中发挥保护作用。在PC12细胞和皮层神经元培养模型中，SPD被证明通过增强Beclin-1依赖性自噬流减轻神经元损伤。此外，口服SPD通过促进自噬改善了果蝇的神经退行性变，减轻了年龄相关的记忆衰退和α-突触核蛋白诱导的运动缺陷。然而，自噬的调控过程极为复杂，并非所有神经损伤情况都以自噬不足为特征，过度自噬也可能在神经损伤期间发生，SPD在其他神经系统疾病模型中是否通过促进自噬发挥有益作用仍有待进一步探索。

4.2. SPD与神经炎症

作为中枢神经系统（CNS）的固有免疫细胞，小胶质细胞在调节炎症反应中发挥关键作用。SPD对神经炎症具有两种抑制效应。第一种是直接抗炎作用：在脂多糖刺激的BV2小胶质细胞模型中，SPD干预抑制了小胶质细胞炎症反应；SPD减少了与阿尔茨海默病相关的神经炎症，并揭示小胶质细胞是SPD靶向的主要胶质细胞类型。第二种是自噬-炎症串扰机制：在原代小胶质细胞和星形胶质细胞中，SPD诱导的自噬可进一步抑制Toll样受体3（TLR3）和Toll样受体4（TLR4）介导的炎症过程；此外，研究表明自噬是NLRP3炎症小体的负调控因子。这意味着SPD诱导的自噬本身具有抗炎特性，且自噬的抗炎作用部分依赖于对炎症小体的抑制。

4.3. SPD与氧化应激

氧化应激是AD、脑卒中和脊髓损伤等神经系统疾病的常见病理基础，其核心特征是细胞内活性氧（ROS）的过度产生和/或抗氧化系统缺陷。既往研究表明，SPD能够保护哺乳动物细胞免受ROS介导的损伤。在衰老加速小鼠 prone 8（SAMP8）模型中，口服补充SPD和精胺增强了衰老脑中超氧化物歧化酶（SOD）的活性并降低了丙二醛（MDA）水平。在大鼠慢性缩窄性损伤诱导的周围神经病变模型中，每日口服SPD连续三周显著提高了SOD、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶等关键抗氧化酶的活性，从而有效减轻全身性氧化应激。此外，在阿尔茨海默病大鼠模型中，SPD被证明可作为活性氧清除剂，减轻氧化损伤。

1. 5.
   转化前景与挑战

SPD是一种具有良好生物安全性的有前景天然物质。在主观认知衰退老年人中开展的一项SPD补充研究采用随机双盲对照方法，三个月后未发现两组在胰岛素和葡萄糖等多项指标上存在显著差异，充分证明了SPD补充剂良好的安全性和耐受性。人群研究表明，饮食中摄入的SPD量与延长寿命相关，提示其作为天然营养干预措施的广泛适用性。在联合治疗中，SPD可与现有治疗药物产生协同效应。例如，在阿尔茨海默病大鼠模型中，SPD与环丙沙星联合应用比单独使用任一药物更有效。

然而，SPD的临床转化面临若干障碍，最突出的是人体药代动力学数据匮乏。对临床前和临床数据的综合分析显示，啮齿动物与人类在肠道吸收机制和SPD首过代谢机制方面存在差异。研究表明，膳食SPD被吸收进入肠上皮细胞并在细胞内转化为精胺，然后进入体循环。然而，SPD确切有效的药代动力学数据仍然缺乏，这极大地限制了对其在人体内吸收、分布、代谢和排泄过程的准确把握。

另一方面，SPD的神经保护机制尚未完全阐明。首先，SPD诱导的自噬被认为对神经退行性疾病和主观认知衰退具有保护作用，甚至可在一定程度上延缓人类衰老过程。然而，SPD在脑衰老和年龄相关认知衰退中的作用是复杂的：补充SPD有助于延缓衰老，但血浆SPD水平升高与晚期脑衰老相关，可能是阿尔茨海默病和脑血管疾病的潜在早期生物标志物。其次，虽然自噬诱导被认为是SPD的主要机制，但它还具有其他作用通路，如抗炎和抗氧化应激。目前，这些机制是否完全独立于自噬仍有待进一步探索。

1. 6.
   讨论

作为内源性多胺代谢的核心调节分子，SPD具有多种生物学功能，对多种神经系统疾病显示出良好的治疗效果和干预潜力。本综述系统总结了SPD在脑卒中、AD、PD、重度抑郁症、焦虑症和癫痫中的治疗价值，重点关注其在激活保护性自噬、抑制神经炎症和调节氧化应激方面的核心作用。

这些主要通路在病理条件下并非孤立运作：SPD诱导的自噬通过抑制TLR3/TLR4介导的炎症反应和负调控NLRP3炎症小体发挥抗炎作用，提示自噬与炎症之间存在串扰；此外，中枢神经系统损伤后，氧化应激和炎症相互强化形成恶性循环，而兼具抗炎和抗氧化特性的SPD可同时干预这两个过程。在ICH中，SPD通过抗炎和抗氧化应激作用保护BBB；在阿尔茨海默病中，它促进自噬清除Aβ/tau并抑制神经炎症；在帕金森病中，它通过PINK1-PDR1依赖性线粒体自噬减轻神经退行性变，同时表现出抗氧化和抗炎活性。然而，对这三种通路在疾病背景下如何协同作用的系统理解仍然有限。

SPD的应用策略因疾病而异。在ICH等急性脑损伤中，治疗重点是快速抑制神经炎症和维持BBB完整性，具体通过抑制小胶质细胞/巨噬细胞向促炎表型极化、减少中性粒细胞浸润以及维持紧密连接蛋白ZO-1和Occludin，在关键的72小时窗口期内实现。在AD和PD等慢性神经退行性疾病中，策略转向长期维持自噬和线粒体质量控制以清除致病蛋白聚集体（Aβ/tau和α-突触核蛋白）。此外，联合治疗在慢性环境中显示出前景，尽管类似策略尚未在急性ICH模型中探索。总体而言，SPD可能作为一种广谱神经保护剂，但其最佳使用方式（急性抢救与慢性维持）可能需要针对潜在病理生理定制疾病特异性剂量、时机和联合方案。

因此，在不同神经损伤模型中系统探索SPD至关重要。未来研究，特别是对多胺代谢调控网络的深入分析，将使这种天然膳食成分凭借其多靶点和低毒优势成为神经系统疾病治疗的有前景药物，为神经系统疾病的治疗带来新变革。如果其疗效得到证实，SPD可能成为神经系统疾病治疗的新选择，为众多患者改善生活质量和延缓疾病进展带来希望。