miR-1289通过靶向EFNA5促进胶质母细胞瘤的肿瘤发生

《Brain Research》：miR-1289 promotes glioblastoma tumorigenesis via targeting EFNA5

　　

摘要

背景

miR-1289在多种癌症中表达失调，但其在大脑胶质母细胞瘤（GBM）中的具体机制仍不清楚。

目的

本研究旨在探讨miR-1289表达与GBM患者临床预后的关系，以及其对GBM细胞生物学行为的影响。

方法

采用qRT-PCR技术检测miR-1289和EFNA5的表达水平。使用Kaplan-Meier（KM）生存分析评估miR-1289表达与患者生存概率之间的关联，并通过多变量Cox回归模型评估其预后价值。CCK-8和Transwell实验用于检测GBM细胞的迁移、侵袭和增殖能力。通过整合miRDB数据库的方法计算预测miR-1289的潜在靶基因。利用双萤光素酶报告基因实验验证miR-1289与EFNA5之间的直接结合。

结果

miR-1289在GBM中的表达水平显著升高。高水平的miR-1289与较短的生存期相关，并可作为GBM的预后标志物。miR-1289的表达下调显著抑制了GBM细胞的恶性行为。机制上，miR-1289可直接靶向并调节EFNA5，两者在GBM中的表达呈负相关。EFNA5的敲低逆转了miR-1289下调诱导的肿瘤抑制效应。

结论

miR-1289具有作为GBM预后生物标志物的潜力，并通过靶向EFNA5促进GBM细胞的恶性生物学行为。

引言

胶质瘤是最常见的恶性脑肿瘤，约占原发性脑肿瘤的80%（Ding等人，2020年）。根据世界卫生组织的分类标准，胶质瘤分为4个级别（I级至IV级），更高的病理级别通常与更强的肿瘤恶性和较差的患者预后相关（Guo等人，2022年；Xu等人，2020年）。其中，大脑胶质母细胞瘤（GBM）属于IV级胶质瘤亚型，是恶性程度最高、侵袭性最强的原发性人类脑肿瘤，占所有胶质瘤的57.3%（Gill Jm等人，2017年；Huang等人，2025年）。GBM的发病率和死亡率持续上升，全球发病率约为每10万人中有3–4例（Maimó-Barceló等人，2022年；Xun等人，2025年）。临床数据显示，即使接受治疗，GBM患者的5年生存率也低于10%，预后极差（Casali等人，2025年；Li等人，2022年）。因此，彻底阐明GBM的分子机制并开发有效的预后生物标志物或治疗靶点对于改善患者预后至关重要。

miRNA的表达失调会影响多种细胞通路，导致细胞增殖失控和逃避细胞死亡（Hazari等人，2024年）。不受控制的增殖、增强的侵袭性和逃避凋亡是癌症的核心特征（Garza-Campos等人，2023年）。越来越多的证据表明，循环microRNA是多种人类恶性肿瘤中有前景的无创生物标志物，而miRNA表达失调参与肿瘤相关的增殖、侵袭和转移过程，为癌症治疗提供了潜在的靶点（Atoosa等人，2024年；Li等人，2025年；Xuebo等人，2025年）。miRNA是评估GBM预后的重要标志物，也可用于调节其放疗和化疗耐药机制（Ozpak等人，2025年）。例如，miR-21可能是GBM患者的诊断和治疗生物标志物（Masoudi等人，2017年）；miR-124-3p通过靶向RhoG抑制GBM进展（Cai等人，2021年）；miR-637通过破坏ZEB2/WNT/β-连环蛋白途径抑制GBM发展（Wang等人，2021年）。研究显示，miR-1289在GBM患者的血浆样本中表达显著升高（Géczi等人，2021年）。然而，其在GBM中的具体功能机制仍不明确。

miRNA通常通过与下游目标mRNA相互作用发挥功能（Cen等人，2024年）。在肺癌中，EFNA5已被确定为miR-1289的直接下游靶标（Zhang等人，2023年）。EFNA5属于Eph受体家族，被认为具有肿瘤抑制作用（Kartha等人，2019年）；它调节PI3K-Akt信号通路，从而与细胞增殖和存活相关（Lv等人，2022年）。EFNA5在胶质瘤中具有肿瘤抑制作用，其高表达与GBM患者较好的预后相关（Jiao等人，2022年）。基于上述发现，EFNA5被确定为miR-1289的候选靶基因，后续研究旨在阐明这种miRNA-基因轴如何调节GBM的发病和进展。

章节摘要

临床样本

所有参与者在入组前均签署了知情同意书。本研究中的134名新诊断为GBM的患者在2019年1月至2020年7月期间在延安大学咸阳医院接受了标准化诊断和治疗，同时收集了这些患者及134名健康对照者的外周血样本。血液样本在入院时或肿瘤切除手术麻醉期间采集。纳入标准包括：新诊断为GBM的患者……

miR-1289在GBM中表达升高

miR-1289在GBM患者的血浆和GBM细胞中表达均升高。与正常对照血浆相比，GBM患者血浆中的miR-1289表达水平显著升高（P < 0.001，图1A）。此外，其在GBM细胞系中的表达水平也明显高于NHA细胞（P < 0.01，图1B）。

miR-1289在GBM中的临床意义

根据GBM中miR-1289的平均表达水平，将GBM患者分为低表达组和高表达组。我们选择基于平均值的切点...

讨论

大脑胶质母细胞瘤仍然是治疗最具挑战性的脑肿瘤之一，治疗方法有限且临床预后较差（Dai等人，2024年；Imran等人，2024年；Lu等人，2021年）。由于治疗耐药性和肿瘤微环境的异质性，包括手术切除、放疗和化疗在内的多模式治疗常常失败（Kurdi等人，2024年）。miRNA通过靶向mRNA在癌变过程中发挥关键作用（Fazilat等人，2025年；Yang等人，2022年）。

结论

本研究发现了调控miR-1289/EFNA5轴的新机制，为GBM的发病机制提供了新的视角，并证实miR-1289作为GBM潜在预后指标的有效性。

CRediT作者贡献声明

李云云：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、项目管理、方法学设计、数据分析、概念阐述。王璐：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、方法学设计、实验实施、数据分析。

利益冲突声明

作者声明没有已知的会影响到本文研究的财务利益或个人关系。

李云云|王璐中国延安大学延安医学院 人类解剖学与胚胎学系 716000