《Brain Research Bulletin》：Glymphatic Dysfunction in High-Frequency Episodic Migraine: Evidence From DTI-ALPS and Exploratory White Matter Analysis
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ALPS指数在低频发作性偏头痛（LFEM）和高频发作性偏头痛（HFEM）之间存在显著差异；ALPS指数与发作频率呈负相关，并与偏头痛相关残疾呈负相关趋势；发作频率在ALPS指数与偏头痛相关残疾之间起到显著的统计学中介作用；全脑基于纤维束示踪的空间统计（TBSS
ALPS指数在低频发作性偏头痛（LFEM）和高频发作性偏头痛（HFEM）之间存在显著差异；ALPS指数与发作频率呈负相关，并与偏头痛相关残疾呈负相关趋势；发作频率在ALPS指数与偏头痛相关残疾之间起到显著的统计学中介作用；全脑基于纤维束示踪的空间统计（TBSS）显示，经多重比较校正后各向异性分数（FA）无显著差异；DTI-ALPS提供了一种与类淋巴功能相关的间接、局部扩散标记。
偏头痛是全球范围内导致残疾的主要原因之一，严重影响患者生活质量，并给医疗系统带来沉重负担。根据每月头痛天数（MHDs），偏头痛可分为发作性偏头痛（EM）和慢性偏头痛（CM）。其中，高频发作性偏头痛（HFEM）被视为偏头痛谱系中一个重要的临床亚型，其疾病负担较重，且向慢性化进展的风险显著升高。既往研究提示，当MHDs达到或超过4天时，偏头痛慢性化风险明显增加。因此，早期识别和干预HFEM具有重要临床意义。
目前，偏头痛的病理生理机制尚未完全阐明，涉及三叉血管系统、皮质扩散性抑制（CSD）、降钙素基因相关肽（CGRP）释放以及神经炎症等多种因素。近年来，类淋巴系统在脑内代谢废物清除中的作用受到广泛关注。扩散张量成像沿血管周围空间分析（DTI-ALPS）作为一种间接评估类淋巴功能的成像方法，在偏头痛研究中的应用结果尚不一致。此外，关于偏头痛白质微结构改变的研究也缺乏一致性，且按发作频率进行分层的EM研究仍然有限。基于此，研究人员开展了本研究，旨在从类淋巴功能和白质微结构两个互补视角，探讨HFEM相关的神经影像学特征。
本研究纳入71例无先兆偏头痛（MwoA）患者和31例健康对照（HCs），患者来自医院神经内科门诊，HCs来源于社区志愿者、医务人员和学生。所有被试均为右利手、汉族。根据前三个月发作频率，将患者分为低频发作性偏头痛（LFEM，<4天/月）和HFEM（4–14天/月）。研究人员使用Siemens Verio 3.0-T磁共振成像扫描仪采集扩散加权成像（DWI）数据（b=0和1000 s/mm2，64个扩散方向），分别计算ALPS指数和进行基于纤维束示踪的空间统计（TBSS）分析。结果表明，HFEM组偏头痛残疾评估量表（MIDAS）评分显著高于LFEM组，而LFEM组发作持续时间显著长于HFEM组；两组在抑郁、焦虑和睡眠质量方面无显著差异，但均较HC组差。影像学方面，三组间ALPS指数存在显著差异，LFEM组ALPS指数显著高于HFEM组；在合并偏头痛队列中，ALPS指数与发作频率呈显著负相关，与MIDAS评分呈负相关趋势，与视觉模拟量表（VAS）评分呈正相关。中介分析显示，发作频率在ALPS指数与MIDAS评分之间起显著的统计学中介作用。全脑TBSS分析未发现经多重比较校正后仍有显著差异的各向异性分数（FA）簇。该研究结果提示，HFEM患者可能存在相对类淋巴功能障碍，且DTI-ALPS作为间接标记，可能为理解偏头痛慢性化提供影像学证据。论文发表在《Brain Research Bulletin》。
在技术方法方面，研究人员主要采用了以下关键方法：样本包括71例MwoA患者和31例HCs，来源如前所述；MRI扫描使用Siemens Verio 3.0-T扫描仪，采集DWI数据；使用MRtrix3和FSL进行预处理，包括去噪、头动和涡流校正；基于彩色FA图手动放置感兴趣区计算双侧ALPS指数，并通过组内相关系数评价观察者间可靠性；使用FSL的TBSS进行全脑白质微结构分析；统计采用协方差分析（ANCOVA）、偏相关分析和bootstrap中介分析，并校正多重比较。
### 3.1 人口统计学和临床特征
三组在年龄、性别和教育年限上无显著差异。HFEM组MIDAS评分显著高于LFEM组，而发作持续时间显著短于LFEM。两组在PHQ-9、GAD-7、PSQI评分上均显著高于HC组，但LFEM与HFEM之间无显著差异。相关分析显示，发作频率与MIDAS评分强正相关，头痛强度与抑郁评分正相关，抑郁和焦虑评分与睡眠质量正相关。
### 3.2 ALPS指数比较
三组间双侧平均ALPS指数差异显著（F=7.52，p<0.001），LFEM组显著高于HFEM组（校正后p=0.01），HC组与HFEM组无显著差异，LFEM组有高于HC组的趋势（未校正p=0.07）。
### 3.3 TBSS结果
全脑TBSS方差分析显示，未校正时组间差异最大的体素位于穹窿体附近（MNI坐标：?0.61，?20.82，8.64；F=13.03），但经阈值无关簇增强（TFCE）校正后无显著簇存活（p=0.13）；其他扩散指标（平均扩散率MD、径向扩散率RD、轴向扩散率AD）也未发现显著组间差异。
### 3.4 ALPS指数与偏头痛特征的相关性
在合并偏头痛队列中，ALPS指数与发作频率显著负相关（r=?0.39，p=0.001，FDR-q=0.007），与VAS评分显著正相关（r=0.32，p=0.007，FDR-q=0.03），与MIDAS评分呈负相关趋势（r=?0.25，p=0.03，FDR-q=0.1）；在LFEM或HFEM亚组内未发现显著相关性。
### 3.5 中介分析
以ALPS指数为自变量、发作频率为中介变量、MIDAS评分为因变量的模型中，间接效应显著（ACME=?1.90，95%CI：?3.14至?0.77，p=0.001），中介比例为122.18%（p=0.04），而直接效应不显著；反向模型（以发作频率为自变量、ALPS指数为中介）不成立。
在讨论部分，研究人员指出，偏头痛常伴有神经精神共病，但这些异常可能在患者刚进入高频范围时尚未明显加重，而是随着疾病负担累积而逐渐突出。ALPS指数随发作频率增加而降低，提示类淋巴功能可能经历从相对增强到相对受损的动态变化，这与MHDs≥4天作为临床干预阈值的观点一致。尽管未发现显著白质微结构异常，但穹窿体附近的未校正差异提示局限区域改变可能值得进一步研究。研究人员还强调，ALPS指数应被视为一种结构依赖的复合扩散生物标志物，而非类淋巴清除的直接测量。研究的局限性包括横断面设计、样本量有限、依赖主观回忆、MRI采集时未标准化偏头痛阶段等。
研究结论可归纳为：本研究发现ALPS指数与偏头痛发作频率显著相关，并与MIDAS评分呈负相关趋势，提示类淋巴功能改变可能与偏头痛发作频率及潜在残疾严重程度相关；中介分析进一步表明，发作频率可能是连接类淋巴功能与偏头痛相关残疾的统计学通路。然而，由于横断面设计，这些结果应被视为统计关联而非因果证据，未来需前瞻性纵向研究加以验证。
