《Geriatrics》：A Patient- and Function-Centric Model/Approach for Hypoglycemia Management in Older Adults
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糖尿病相关性低血糖显著增加患病率、死亡率、医疗资源利用并降低生活质量。患有糖尿病的老年人是一组异质性患者，需要个体化的血糖控制目标以避免低血糖。由于老年人表现出不同程度的功能和认知状态以及个体化健康需求，其管理方案因人而异。使情况更加复杂的是，接受胰岛素治疗的
糖尿病相关性低血糖显著增加患病率、死亡率、医疗资源利用并降低生活质量。患有糖尿病的老年人是一组异质性患者，需要个体化的血糖控制目标以避免低血糖。由于老年人表现出不同程度的功能和认知状态以及个体化健康需求，其管理方案因人而异。使情况更加复杂的是，接受胰岛素治疗的老年人低血糖风险也因衰老、肾功能障碍、认知障碍及其他合并症而有所不同。医疗保健提供者面临的挑战在于综合考虑所有照护方面，以避免老年人发生低血糖。在本综述中，研究人员引入了一种以患者和功能为中心的方法来评估和管理老年人的低血糖。这一整体性框架超越了单纯血糖值的范畴，系统性地评估影响低血糖风险的患者健康其他领域，包括生化、药物、时间安排、自主神经、认知、情绪、肾脏、胰腺、肝脏、社会及躯体功能。老年人低血糖的管理还应包括应对恐惧低血糖和低血糖感知受损的策略。除了躯体限制外，老年低血糖患者自我护理中的社会心理障碍也至关重要。使用衡量糖尿病负担、糖尿病困扰和恐惧低血糖的工具可为评估患者福祉提供有价值的见解。新型抗高血糖药物、传感器增强型胰岛素泵治疗、鼻内胰高血糖素和连续血糖监测（CGM）的使用已显著有助于降低糖尿病患者低血糖的发生率。总体而言，成功的管理需要一种协作方法，该方法赋予患者能力、尊重其个体需求和偏好，并帮助其以信心而非恐惧或焦虑面对糖尿病管理相关的挑战。采用以患者和功能为中心的低血糖管理办法可使临床医生超越一刀切模式，采用可改善整体糖尿病控制和心理健康的个体化血糖控制目标。
1. 引言 低血糖是糖尿病管理中最严重的不良反应之一，定义为血浆葡萄糖浓度<70 mg/dL。尽管强化血糖控制已被证明是减少糖尿病微血管并发症最有效的策略，但低血糖仍然是实现这一目标的最大障碍。关于低血糖发生率和患病率的数据有限，尤其是在老年2型糖尿病（T2D）患者中。急性低血糖并发症包括跌倒倾向、认知能力下降、癫痫发作易感性增加、以神经系统症状而非自主神经症状为主的意识丧失，甚至死亡。HYPOTHESIS研究显示，老年糖尿病患者的严重低血糖事件与频繁使用急诊医疗服务、高住院率和显著死亡率相关。对16，935名老年2型糖尿病住院患者血糖数据的回顾性分析显示，接受胰岛素或磺脲类药物治疗者低血糖发生率最高（3.5%）、谵妄（4.8%）、心血管并发症（20.2%）以及急诊就诊和住院联合发生率（49%）。以功能为中心的低血糖管理方法需将重点从单纯关注血糖水平转向改善患者生活质量和整体健康。
1.1. 方法学：检索策略 使用电子数据库MEDLINE（1966–2026年4月）、EMBASE和SCOPUS（1965–2026年4月）及DARE（1966–2026年4月）进行文献检索。本文为非系统性叙述性综述，排除了非英文文章。
1.2. 流行病学 成人1型糖尿病（T1D）低血糖发生率为每年每例患者42至91次，T2D为每年每例患者20.3至44.4次。一项基于美国人群的279，937例患者回顾性研究显示，低血糖相关住院人数超过高血糖住院人数。LIGHTNING研究表明，在未使用过胰岛素的个体中，甘精胰岛素300（Glargine-300）的严重低血糖发生率比甘精胰岛素100（Glargine-100）或地特胰岛素（IDet）约低50%。
1.3. 低血糖严重程度 当低血糖发作时需要他人协助时被归类为严重低血糖，而患者可自行处理的发作归类为非严重低血糖。
1.4. 不同类型糖尿病的低血糖 所有T1D患者因功能性胰岛β细胞丧失后的绝对胰岛素缺乏而依赖胰岛素治疗。老年T2D患者可能需要口服抗高血糖药物、胰岛素或两者联合以达到血糖目标。当晚期T2D患者出现胰岛素缺乏时，严重低血糖的频率与T1D患者相似。
1.5. 低血糖模式 老年人可见不同模式的低血糖，包括（a）空腹或清晨低血糖，（b）餐后低血糖，（c）夜间低血糖。
1.6. 低血糖的临床表现 典型低血糖症状可分为神经源性症状（交感神经系统激活引起——出汗、心动过速、心悸、震颤、焦虑、恶心、呕吐）或神经低糖症状（大脑缺乏葡萄糖所致）。非典型表现可包括意识混乱、异常行为、常规任务困难、协调丧失、言语不清或视力模糊。
1.7. 低血糖并发症 急性低血糖在老年人中带来许多直接安全风险，包括意识丧失、癫痫发作、跌倒及跌倒相关损伤。低血糖激活自主神经系统，触发儿茶酚胺激增，导致心率加快和心输出量增加。它还因儿茶酚胺诱导的低钾血症和QT间期延长以及ST段压低引起心脏电生理改变。低血糖还促进促血栓形成和促炎状态，可导致内皮功能障碍和动脉粥样硬化。
1.8. 低血糖的更广泛社会影响 低血糖对社会层面也有影响，因为它导致工作场所和机动车事故。低血糖造成显著经济负担，2019年一项荟萃分析发现住院低血糖与更长住院时间和更高院内死亡率相关。
1.9. 强化血糖控制与低血糖风险 四项具有里程碑意义的随机对照临床试验（UKPDS、ADVANCE、ACCORD和VADT）表明强化血糖控制增加了严重低血糖风险。其中最重要的是ACCORD试验，该试验因强化治疗组中以HbA1c低于6.0%为目标的组别出现超额全因死亡率而提前终止，这与强化治疗组严重低血糖增加三倍相一致。
2. 临床实践中低血糖评估的功能中心方法 功能中心方法侧重于识别疾病的根本原因而不仅仅是对症处理。通过分析遗传、环境和生活方式之间的相互作用，可以制定个性化治疗计划。
2.1. 生化功能 床旁（POC）毛细血管血糖检测常用于医院环境中监测老年患者的胰岛素治疗。然而，在灌注受损的危重症患者中，这些POC血糖读数可能不准确。连续血糖监测（CGM）可提供更全面的数据，包括识别趋势和检测传统POC检测可能无法揭示的无症状低血糖。目标范围内时间（TIR）指血糖水平在70–180 mg/dL（3.9–10 mmol/L）之间的时间百分比。低于范围时间（TBR）表示低于70 mg/dL（<3.9 mmol/L）的时间。推荐的TIR临床目标为大于70%，TBR目标为小于1%。
2.2. 药物功能 在老年糖尿病患者中，药物诱导的低血糖最常由胰岛素、磺脲类（SUs）和格列奈类引起。第一代磺脲类包括氯磺丙脲和格列本脲，因其半衰期长而具有高低血糖风险。第二代磺脲类如格列本脲和格列齐特与快速且持续的低血糖发作相关。格列奈类是超短效药物，主要用于控制餐后血糖。现代胰岛素制剂已证明可降低低血糖风险。SWITCH 2随机临床试验比较了德谷胰岛素（IDeg）与甘精胰岛素U100（IGlar）在低血糖高风险2型糖尿病成人患者中的作用，结果显示IDeg总体症状性低血糖减少22%，夜间低血糖减少42%。ACE抑制剂因增强胰岛素敏感性而与低血糖风险增加相关。其他常用药物包括喹诺酮类、磺胺类药物、抗疟药奎宁、锂剂、SSRIs如舍曲林以及血管紧张素受体拮抗剂也可引起低血糖。
2.3. 时间功能 一项对17，658名糖尿病患者的回顾性观察研究显示低血糖发作频率在午餐和晚餐后约3小时增加，最高发作次数记录在凌晨1点至5点之间。老年人尤其容易发生夜间低血糖。HYPOAGE观察性研究显示，75岁以上使用CGM的胰岛素治疗糖尿病患者中，65%的参与者在午夜至早上6点之间经历了持续超过15分钟的夜间低血糖。夜间低血糖管理包括即时标准低血糖治疗、药物调整、CGM等技术的使用以及饮食调整的组合。餐后低血糖（反应性低血糖）定义为进食后2至5小时内发生的低血糖，可分为餐后120分钟发生的营养性反应性低血糖、180分钟发生的特发性反应性低血糖以及240–300分钟的晚期反应性低血糖。口服葡萄糖耐量试验（OGTT）仍是诊断反应性低血糖最常用的方法。混合餐耐量试验（MMTT）可作为评估餐后低血糖症状的替代方法。反应性低血糖管理的基石是饮食调整，包括少食多餐（每日4–5次）、均衡摄入蛋白质、蔬菜和碳水化合物。低剂量阿卡波糖可用于对保守治疗无效的反应性低血糖。
2.4. 自主神经功能 在T1D中，β细胞功能丧失和α细胞对血糖下降反应缺陷均增加低血糖易感性。老年人因年龄相关的自主神经衰退限制了其产生充分反向调节反应的能力而风险尤其高。低血糖相关自主神经衰竭（HAAF）的病理生理学包括反向调节缺陷和低血糖感知受损。严格避免低血糖2–3周后HAAF可部分逆转。CGM等策略可能有助于降低低血糖风险，但不能完全消除风险。
2.5. 认知和情绪功能 急性严重低血糖发作可诱导慢性亚临床脑损伤、认知能力下降和随后的痴呆。一项基于人群的队列研究显示，经历过低血糖发作的个体发生全因痴呆、阿尔茨海默病（AD）和血管性痴呆（VaD）的风险显著高于无此类事件者。认知功能应在低血糖诊断时进行评估，尤其是严重低血糖以及复发性低血糖患者应每年评估。蒙特利尔认知评估（MoCA）在检测糖尿病患者轻度认知障碍（MCI）方面似乎比标准化简易精神状态检查（SMMSE）更有效。GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）可能具有神经保护潜力。低血糖与情绪和能量水平的负面影响相关。糖尿病社交支持问卷（DSSQ）和糖尿病问题领域（PAID）量表可用于评估与糖尿病管理相关的情感困扰。2014年加拿大InHypo-DM研究发现患者经历的主要情绪是"恐惧"。
2.6. 肾脏、肝脏和胰腺功能 在患有糖尿病和晚期慢性肾脏病（CKD）的患者中，葡萄糖和胰岛素代谢显著紊乱，导致低血糖风险增加。评估老年人肾功能存在特殊挑战，血肌酐和尿素等常规血化学标志物单独使用往往不能提供准确信息。肾脏疾病饮食改良（MDRD）公式在临床实验室常用，Cockcroft–Gault公式常用于临床试验，CKD-EPI（慢性肾脏病流行病学协作）公式在较高肾小球滤过率（GFR）下被认为更准确。肝脏通过糖原储存、糖异生和葡萄糖代谢对维持葡萄糖稳态至关重要。肝硬化患者糖原储存减少、糖异生受损，限制了其对抗低血糖的能力。3c型糖尿病被称为胰源性糖尿病。慢性胰腺炎中胰岛α细胞破坏导致胰高血糖素——主要的反向调节激素——丧失。对于胰腺炎相关糖尿病，当高血糖较轻（HbA1c < 8%）时推荐二甲双胍口服降糖治疗，应避免使用磺脲类和格列奈类。大多数晚期3c型糖尿病患者首选胰岛素治疗。
2.7. 社会功能 低血糖可显著影响社会功能，对低血糖的恐惧尤其在使用胰岛素的患者中可能导致回避社交场合和减少活动参与。低社会经济地位、获取食物困难以及因认知或躯体残疾导致的烹饪挑战可进一步增加低血糖风险。糖尿病困扰随低血糖发作频率增加而增加。综合评估应包括社会功能评估，可使用糖尿病困扰量表（DDS）等工具。通过结构化的糖尿病教育和自我管理支持可以减轻糖尿病困扰。认知行为疗法（CBT）已被证明可减少糖尿病相关困扰并改善生活质量。美国一项调查结果显示教育程度、健康素养和年收入与严重低血糖风险呈负相关。食物不安全已被证明可使低血糖事件率加倍。
2.8. 躯体功能 低血糖引起头晕、暂时性协调丧失、肌肉加速流失（肌少症）、肌力下降和跌倒。它可影响日常生活活动（ADL），可通过Katz ADL量表、计时起立行走测试（TUG）、4米步行测试、Tinetti步态和平衡评估及Berg平衡评估进行评估。低血糖损害神经肌肉性能、姿势控制、耐力和功能独立性，增加跌倒、受伤和活动限制的风险。抗阻训练对所有成人的益处包括改善肌肉质量、力量、身体功能、心理健康、骨密度、胰岛素敏感性和心血管健康。有低血糖史的成人应仔细规划运动方案。通过调整胰岛素方案、减少引起低血糖的药物、换用低低血糖风险药物类别以及使用带有警报系统的CGM，可实现个体化血糖目标。需实施安全策略以减少低血糖引起的跌倒风险。衰弱是常见的老年综合征，可放大老年人的糖尿病相关并发症。ADVANCE试验证明衰弱与血管事件、全因死亡率、心血管死亡率和低血糖风险增加相关。低血糖使衰弱发生风险增加44%。衰弱老年人具有从肌少症-肥胖表型到厌食-营养不良表型的广泛代谢谱。对于衰弱老年T2D患者，二甲双胍因其良好的安全性和低低血糖风险仍是首选一线治疗。
3. 老年人低血糖管理 意识清醒患者的即时处理遵循美国糖尿病协会建议的15-15法则：摄入15克速效碳水化合物，等待15分钟后重新检测，如果读数仍低于70 mg/dL则重复。对于意识不清的严重低血糖患者，若无静脉通路，应通过皮下或肌内注射给予1 mg胰高血糖素，或通过鼻内喷雾给予3 mg；若有静脉通路，应在1–3分钟内给予10–25 g的D50W葡萄糖。应使用低低血糖风险的抗高血糖药物，如二甲双胍、DPP-4抑制剂、噻唑烷二酮类（TZD）、GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂。SGLT-2抑制剂引起的总低血糖风险较低。GLP-1受体激动剂在单独使用时低血糖风险低，但与胰岛素或磺脲类合用时需谨慎。替泽帕肽（Tirzepatide）是一种同时激活GIP和GLP-1受体的下一代肠促胰素治疗药物，由于葡萄糖依赖性机制，单药或与二甲双胍联合使用时低血糖风险低。一般而言，长效基础胰岛素与推注（餐时）胰岛素或预混胰岛素相比低血糖风险较低。第二代基础胰岛素类似物（如德谷胰岛素、甘精胰岛素U-300）比早期基础胰岛素低血糖风险更低。达西胰高血糖素（Dasiglucagon）是最近的胰高血糖素受体激动剂，用于严重低血糖的管理。
3.3. 非药物管理 低血糖评估应成为每次患者就诊的一部分，是糖尿病护理的标准。所有患者及其照护者应接受血糖监测、饮食摄入、酒精、运动以及抗高血糖药物详细信息的教育。当血糖达到70 mg/dL（4 mmol/L）时，老年人应警惕低血糖。患者应始终随身携带速效葡萄糖来源，佩戴医疗警示手镯。低血糖感知受损者应配备胰高血糖素急救包或鼻喷雾剂，家庭成员或照护者应接受正确给药培训。驾驶前应检查血糖，推荐最低水平为90 mg/dL（5 mmol/L）。
4. 不同类型低血糖的管理 空腹低血糖发生在长时间未进食后（通常超过8小时），可见于胰岛素瘤和其他病理状况如肾上腺功能不全、肝功能障碍。餐后低血糖通常由进餐（通常高简单碳水化合物）后胰岛素过度产生引起。夜间低血糖可通过（a）使用睡前加餐，（b）避免晚餐或睡前使用中效胰岛素，（c）使用长效胰岛素类似物如地特胰岛素或甘精胰岛素来预防。难治性低血糖可用奥曲肽（Octreotide）治疗。
5. 低血糖管理的其他考虑 低血糖恐惧（FOH）是糖尿病患者中常见现象，其特征为紧张、焦虑和不适应感。第一个评估FOH水平的工具是低血糖恐惧调查表（HFS），由Cox等人于1987年创建。其他工具包括低血糖恐惧快速筛查（QSFH）和15项低血糖恐惧量表（FH-15）。心理教育干预如低血糖预期、感知和治疗培训（HAATT）、血糖意识培训II（BGAT-2）和低血糖预防与优化研究（HyPOS）旨在提高患者的日常自我观察和自我管理技能。CGM等新型血糖监测技术的引入可实现更精确的血糖追踪，也可能有助于减轻FOH。低血糖困扰是管理中的重要心理社会障碍，解决的第一步是与患者、家属和照护者进行详细讨论。管理这些心理健康状况的主要心理方法包括认知行为疗法、认知概念化、辩证行为疗法、关系疗法和心理教育干预。低血糖感知受损（IAH）是一种以感知典型低血糖症状能力降低或缺失为特征的状况。近期研究报告IAH总体患病率为17.6%。
6. 低血糖管理中的技术 CGM和自动胰岛素输送（AID）系统（称为人工胰腺）显著改善了低血糖管理。CGM提供连续血糖追踪并在血糖开始下降时提醒个体，而AID系统自动调整胰岛素输送以维持血糖在安全范围内。胰岛素泵、推注计算器和低血糖暂停功能等先进治疗工具，特别是组合使用时，可能进一步有助于减少低血糖恐惧。一项基于行为改变轮（BCW）的干预措施在减少T2D患者低血糖恐惧行为方面被证明有效。
7. 低血糖患者的血糖控制目标 在使用有低血糖风险的抗高血糖药物的老年糖尿病患者中可考虑较宽松的血糖目标，特别是痴呆、衰弱或低血糖感知受损患者。功能依赖者目标HbA1c为7.1–8.0%，衰弱和/或痴呆者目标HbA1c为7.1–8.5%，临终患者不推荐常规HbA1c测量。美国老年医学会建议A1c < 8%，退伍军人事务部和国防部推荐8–9%。加拿大糖尿病协会建议衰弱老年人HbA1c范围7.1%至8.5%。根据ADA最新建议，健康、合并症少且认知和功能完好的老年糖尿病患者可追求较低血糖目标如HbA1c < 7.0–7.5%。对于有多种合并症的老年人应强调个体化目标并重视低血糖预防。对于健康需求非常复杂或功能基线较差的老年人，应优先预防低血糖和症状性高血糖而非追求严格血糖目标。
8. 结论 低血糖仍然是对老年人糖尿病患者健康、独立性和生活质量的主要且常被低估的挑战。本文提出以患者和功能为中心的方法作为评估和管理低血糖的实用且临床相关的框架，超越单纯血糖目标以解决影响患者结局的躯体、认知、情感、功能和社会决定因素的完整谱系。通过将综合功能评估、个体化药物治疗、新兴血糖监测技术以及结构化患者和照护者教育整合到常规护理中，临床医生可以更有效地预防低血糖并支持持续的自我管理。CGM设备应被视为老年糖尿病患者的护理标准。SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂等新型药物在不增加磺脲类或胰岛素所导致的低血糖风险的情况下提供降糖获益。鼻内胰高血糖素等可及的救助治疗提供了改善安全性和临床结局的有力工具。最终，采用这种综合护理模式代表了老龄化人群糖尿病管理的必要演进——即在血糖控制的同时优先考虑安全性、尊严、功能和生活质量。
