综述：妊娠相关因素与乳腺癌亚型及预后：系统综述与荟萃分析

《Cancer Epidemiology》：Pregnancy-related factors and breast cancer subtypes and prognosis: A systematic review and meta-analysis

　　

研究人员综合了关于妊娠相关因素与女儿乳腺癌预后的证据。所发现的证据有限且异质性较高。母亲年龄显示出与更高死亡风险相关的非显著性趋势。

1. 引言

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤。2022年全球女性新发病例达230万，占女性所有癌症诊断的23.8%，相关死亡超过68万。在高收入国家，早期筛查、靶向治疗和免疫治疗的实施使乳腺癌死亡率在过去三十年中下降了43%。然而，全球疾病负担预计仍将增加，尤其在人类发展指数（Human Development Index, HDI）较低的国家。乳腺癌预后受诊断和治疗环境、诊断分期以及分子亚型的影响，不同亚型在侵袭性、治疗反应和生存上差异明显。目前大多数预后研究关注成年期因素，但生命早期1000天内的暴露，如妊娠相关因素，可能通过影响免疫、内分泌和代谢系统对乳腺癌发生和进展产生长期效应。已有研究多聚焦于妊娠相关因素与乳腺癌风险的关联，而对其与乳腺癌亚型和预后的影响探讨较少。本研究旨在系统评估亲代年龄（parental age）、孕周（gestational age）、双胎妊娠（twin pregnancy）、先兆子痫（preeclampsia）、母乳喂养（breastfeeding）和亲代吸烟（parental smoking）等妊娠期因素与子代乳腺癌亚型及预后的关联。

2. 方法

本系统综述和荟萃分析遵循PRISMA 2020指南进行，研究方案在PROSPERO平台注册（CRD42025619266）。研究问题依据PECOS框架构建，目标人群为女性，暴露因素包括父母年龄较大、早产、双胎、先兆子痫、缺乏母乳喂养或产前父母烟草暴露，对照为父母年龄较轻、足月单胎、无先兆子痫、母乳喂养和无烟草暴露，结局为乳腺癌亚型和预后，纳入观察性分析性或实验性研究。检索于2025年5月在MEDLINE（PubMed）、Web of Science和Scopus中进行，无时间限制。每项研究需报告效应量（HR、OR、RR）及95%置信区间，或提供可计算的数据，语言限英语或西班牙语。排除非人类研究、男性乳腺癌以及描述性研究、综述、社论、会议摘要等。两名研究人员独立进行文献筛选、数据提取，并使用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）评估偏倚风险，评分分为高（7-9分）、中（4-6分）、低（0-3分）质量。统计分析中，效应量统一转换为相对危险度（relative risk, RR），采用随机效应模型进行合并。当同一因素有多个暴露类别时，使用两阶段剂量反应模型估计合并RR（pooled RR, pRR），基于模型偏差和R²选择最优函数形式。研究间异质性通过Cochran's Q检验和I²统计量评估，I²<25%为低，25%-50%为中等，50%-75%为实质，>75%为相当高。由于纳入研究少于10项，未进行发表偏倚评估。分析使用R软件4.5.2版本及meta、dosresmeta包。

3. 结果

初检共获得17,020条记录，去除5,448条重复后，经标题和摘要筛选排除11,559条，剩余13篇进行全文审查，最终纳入9项研究，其中6项为队列研究，3项为病例对照研究。研究发表于1967至2020年，6项在美国、2项在瑞典、1项在西班牙。质量评价显示7项研究为高质量（2项病例对照，5项队列），2项为中等质量，总体评估者间一致性良好（κ=0.79，95%置信区间0.52-1.00）。

3.1. 乳腺癌亚型

3.1.1. 亲代年龄

两项研究报告了母体年龄与子代乳腺癌亚型的关联，仅一项报告了父体年龄。Xue等的队列研究显示，母亲年龄超过30岁时，子代发生雌激素受体阳性/孕激素受体阳性（estrogen receptor positive/progesterone receptor positive, ER⁺/PR⁺）肿瘤的风险较母亲年龄≤20岁者略有增加，31-35岁组调整后风险比（adjusted hazard ratio, aHR）为1.23（95%CI 1.05-1.45），≥36岁组为1.21（95%CI 1.00-1.45）。Lope等的病例对照研究按激素受体（hormone receptor, HR）、HER2表达情况将肿瘤分为HR⁺、HER2⁺和三阴性（triple negative, TN）亚型，未发现母体或父体年龄与这些亚型存在显著关联。

3.1.2. 出生时孕周

三项研究评估了孕周与乳腺癌亚型的关系。对两项报告ER⁺或ER^-肿瘤研究的荟萃分析显示，合并RR分别为1.01（95%CI 0.87-1.18；I²=0.0%）和1.04（95%CI 0.74-1.46；I²=17.8%），均无统计学关联。Lope等对HR⁺、HER2⁺和TN亚型的分析也未显示早产与非早产之间存在风险差异。

3.1.3. 母乳喂养

两项研究评估了婴儿期母乳喂养对ER⁺和ER^-乳腺癌风险的关联。荟萃分析显示，母乳喂养与ER⁺肿瘤风险无显著关联（pRR=1.02，95%CI 0.81-1.29；I²=73.3%），与ER^-肿瘤风险也无显著关联（pRR=0.84，95%CI 0.63-1.13；I²=43.3%），但异质性为中等至较高。

3.1.4. 其他妊娠相关因素

双胎状态、母体先兆子痫和亲代吸烟均各由一项研究评估，均未显示与ER⁺或ER^-乳腺癌亚型存在显著关联。

3.2. 乳腺癌预后

目前仅有关于乳腺癌死亡率的预后证据。

3.2.1. 亲代年龄

四项研究（一项病例对照和三项队列研究）评估了母体年龄与子代乳腺癌死亡的关联。Sanderson等报告，与母亲年龄<25岁相比，母亲≥35岁的子代乳腺癌死亡风险增加70%（HR=1.7，95%CI 1.1-2.8）。剂量反应荟萃分析排除了Carslake等（因仅报告线性效应，无法提取分类数据），采用二次模型显示母亲年龄与乳腺癌死亡风险之间可能存在非显著上升趋势（I²=55.0%）。父体年龄与乳腺癌死亡风险在两篇队列研究中均无显著关联，荟萃分析按每5岁增加合并RR为1.01（95%CI 0.99-1.02；I²=41.0%）。

3.2.2. 孕周

两项研究评估了孕周与乳腺癌死亡率的关系。随机效应荟萃分析未显示统计学显著关联，但异质性很高（pRR=0.95，95%CI 0.83-1.10；I²=88.9%）。

3.2.3. 其他妊娠相关因素

一项队列研究显示，双胎妊娠与子代乳腺癌死亡风险增加相关（aHR=2.5，95%CI 1.0-6.2）。同一研究还评估了孕产期母亲吸烟，未发现与乳腺癌死亡率存在关联。

4. 讨论

本系统综述和荟萃分析表明，妊娠相关因素与乳腺癌亚型和预后的现有证据有限且异质性较高。这是首个同时评估这些关联并尽可能进行定量合成的综述。由于需要数十年的随访才能在子代中观察到乳腺癌结局，相关原始研究稀缺。除死亡率外，未发现复发、转移、无病生存和总生存等预后结局的研究。异质性可能源于研究设计差异、暴露信息来源不同以及对重要混杂因素调整程度不一。自报数据可能导致暴露错分，增加研究间差异。针对母体年龄与死亡率的剂量反应分析虽提示非显著上升趋势，但存在较大不确定性。其生物学机制可能涉及高龄母亲体内雌激素、胰岛素样生长因子等激素浓度升高，影响胎儿乳腺组织发育，导致表观遗传修饰或内分泌反应性改变，进而影响子代肿瘤生物学行为。本评价的局限性包括纳入研究数量少、暴露定义不一致及无法进行亚组分析。优势为检索更新、纳入近期较大样本研究，并采用剂量反应分析，且超过四分之三的研究为高质量。

5. 结论

总之，妊娠相关因素与子代乳腺癌亚型或预后之间存在关联的证据有限且异质，无法得出明确结论。未来需要开展包含全面预后数据的大规模纵向研究。