《Cancer Letters》：ACSL5 drives pancreatic ductal adenocarcinoma by suppressing mitophagy and enhancing ferroptosis resistance via the JAK1-STAT1-OASL axis
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摘要胰腺导管腺癌（PDAC）是一种致死性极高的恶性肿瘤，治疗选择有限。本研究鉴定出长链酰基-CoA合成酶5（ACSL5）是PDAC的关键癌基因驱动因子和预后生物标志物。对51例PDAC样本和三个公共数据库（GSE183795、GSE28735、GSE62452）进行整合转录组
摘要
胰腺导管腺癌（PDAC）是一种致死性极高的恶性肿瘤，治疗选择有限。本研究鉴定出长链酰基-CoA合成酶5（ACSL5）是PDAC的关键癌基因驱动因子和预后生物标志物。对51例PDAC样本和三个公共数据库（GSE183795、GSE28735、GSE62452）进行整合转录组分析表明，ACSL5在PDAC中显著高表达，其高表达与患者生存时间缩短显著相关，且具有高度诊断准确性（AUC = 0.899），提示其具有良好的诊断潜力。功能实验显示，ACSL5促进PDAC细胞增殖、迁移和肿瘤生长，同时抑制凋亡。机制上，ACSL5激活JAK1-STAT1信号通路，导致寡腺苷酸合成酶样蛋白（OASL）转录上调。ACSL5-OASL轴同时通过调节GPX4、SLC7A11和ACSL4表达来抑制PINK1/Parkin介导的线粒体自噬并增强铁死亡抵抗力。值得注意的是，线粒体自噬激活剂CCCP能有效逆转ACSL5驱动的肿瘤进展并恢复铁死亡敏感性。我们的研究结果确立了ACSL5作为PDAC极具前景的诊断和治疗靶点，并揭示了靶向线粒体自噬是ACSL5高表达PDAC的潜在策略。
引言
胰腺导管腺癌（PDAC）是消化系统中最致命的恶性肿瘤之一，占所有胰腺癌病例的85%以上[1]。由于五年生存率始终低于13%，PDAC已成为全球癌症相关死亡的主要原因之一[2]。早期诊断的挑战，加上肿瘤的高度异质性和对现有疗法的内在耐药性，凸显了阐明PDAC发病机制的关键分子驱动因子并开发新型诊断和治疗靶点的紧迫性。
PDAC侵袭性极强，由基因突变、微环境重塑和上皮-间质转化（EMT）程序驱动广泛局部浸润和远处转移[3], [4]。 代谢重编程是癌症的标志[5]。为了在恶劣的微环境中生存，PDAC细胞经历广泛的代谢重编，其中脂质代谢失调尤为突出[6]。通过增强脂肪酸合成、摄取和氧化，PDAC细胞不仅获取能量和膜构建模块以支持快速增殖，还将代谢中间体作为信号分子来调节细胞生长、凋亡和肿瘤免疫微环境。流行病学证据进一步表明，宿主脂质代谢紊乱，如高脂血症，与PDAC的发展和预后不良密切相关[7]。因此，识别脂质代谢的关键调节因子及其下游信号网络对于理解PDAC发病机制和发现有效干预策略具有重要意义。
长链酰基-CoA合成酶5（ACSL5）是一种限速酶，催化长链脂肪酸转化为脂肪酰基-CoA，这是其后续氧化、储存或整合到复杂脂质中的关键步骤[8]。越来越多的证据表明，ACSL5在肿瘤发生中发挥上下文依赖性功能。在几种恶性肿瘤中，ACSL5作为促肿瘤因子：它在横纹肌肉瘤中促进增殖并赋予凋亡和铁死亡耐药性，在结肠癌中维持代谢重编程，并在肝细胞癌中驱动进展和耐药性[9], [10], [11]。相反，ACSL5也可作为抑癌因子。它通过增强MHC-I介导的抗原呈递来使肿瘤对免疫治疗敏感，促进膀胱癌细胞衰老，并通过升高活性氧和DNA损伤而在结肠癌中反常地增加化疗敏感性[11], [12], [13]。值得注意的是，最近的多组学分析已将ACSL5鉴定为在PDAC组织中显著上调并对肿瘤进展至关重要，促进肿瘤起始、转移和免疫逃逸[14]。然而，ACSL5在PDAC中的确切生物学功能、下游分子机制和临床意义仍 largely 未被探索。
本研究首先整合了我们的机构队列和多个公共数据库的转录组数据，揭示ACSL5在PDAC组织中显著高表达，其高表达与患者预后不良及强诊断效能相关。随后的体外功能实验表明，ACSL5促进PDAC细胞增殖和迁移，同时抑制凋亡，确认了其促癌作用。机制上，利用多组学整合和分子生物学方法，我们揭示ACSL5激活JAK1-STAT1信号轴，导致下游效应分子寡腺苷酸合成酶样蛋白（OASL）上调。这进而抑制线粒体自噬并增强对铁死亡的抵抗力，最终驱动PDAC恶性进展。本研究旨在利用临床样本、体外模型和体内动物模型全面表征ACSL5在PDAC中的功能、分子机制和临床相关性。我们的发现可能为PDAC的精准诊断和治疗提供新的潜在靶点和理论基础。
章节摘要
多组学整合鉴定ACSL5为PDAC的预后不良标志物
为鉴定胰腺导管腺癌（PDAC）中的关键代谢驱动因子，我们首先对我中心51例PDAC样本进行了转录组谱分析。研究队列的基线特征总结于表1。研究队列中差异表达基因（DEGs）的列表见表S1。分析发现，DEGs在线粒体自噬调节和脂肪酸代谢相关通路中显著富集。
对基因的进一步表达谱分析
讨论
脂质代谢失调与癌症发展紧密交织，对代谢酶在肿瘤发病机制和免疫治疗中的研究引起了极大兴趣[15], [16]。本研究证明，ACSL5通过JAK1-STAT1-OASL轴抑制线粒体自噬并增强铁死亡抵抗力来驱动PDAC恶性进展。ACSL5在PDAC组织中显著高表达，并且与患者预后不良及强诊断密切相关
研究设计
本研究的目的是调查ACSL5在胰腺导管腺癌（PDAC）中的促癌作用、下游分子机制和临床意义。我们对我中心51例PDAC样本进行了转录组谱分析，并整合了三个公共数据库（GSE183795、GSE28735、GSE62452）来分析ACSL5表达。在PDAC细胞系（SW1990、SU.86.86）中进行了ACSL5敲低或过表达的体外功能实验。体内皮下异种移植
作者贡献声明（CRediT）
吴伟：方法学、调查。周玲玲：可视化、调查。吉兆阳：形式分析、数据管理。叶彤彤：资源、数据管理。秦嘉颖：调查。罗佳璐：可视化、资源。余晨寰：资源。徐明志：撰写–审阅与编辑、监督、经费获取、概念化。董晶晶：撰写–原稿、方法学、调查、经费获取、概念化。代梦婷：撰写–原稿，
伦理声明
已获所有参与者或其法定代表的书面知情同意，参与本研究并发表文章。参与者隐私权已得到尊重。
本研究包括器官或组织捐献者。本研究包含人类生物材料，已获捐献者或其近亲或法定代表同意在本研究中使用并发表文章。本研究使用的样本不是来源于被处决的
数据可用性声明
评估论文结论所需的所有数据均包含在论文和/或补充材料中。研究队列的bulk RNA测序数据以及ACSL5-OE SU.86.86细胞的转录组数据已提交至国家基因组数据中心（NGDC）人类基因组序列档案，登录号为HRA017660和HRA020338。ACSL5-OE SU.86.86细胞的蛋白质组学和IP-MS数据已提交至OMIX数据库，登录号为OMIX019643。
伦理批准
所有涉及人类参与者的实验程序均经浙江省肿瘤医院机构审查委员会批准（批准号IRB-2024-379 (IIT)）。已获所有患者的书面知情同意。动物实验经中国科学院杭州医学研究所动物实验伦理审查批准（批准号2024R120801）。本研究按照《赫尔辛基宣言》和NIH《实验动物护理和使用指南》进行
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文所报告工作的已知竞争性经济利益或个人关系。
基金资助
本研究由浙江省卫生科学技术计划（2025HY0186）、国家重点研发计划（项目编号2021YFA1301100、2021YFA1301104）、浙江省社会科学界联合会研究项目（2026N091）以及国家自然科学基金委（NSFC）浙江省肿瘤医院培育基金（项目编号PY2023047）资助。
利益冲突声明
? 作者声明不存在可能影响本文所报告工作的已知竞争性经济利益或个人关系。
致谢
感谢患者及其家属参与本研究。感谢浙江省肿瘤医院综合内科和国家基因组数据中心在数据归档服务方面给予的支持。感谢实验室全体成员的有益讨论和技术协助。
董晶晶|代梦婷|周怡铭|吴猛德|吴伟|周玲玲|吉兆阳|叶彤彤|秦嘉颖|罗佳璐|余晨寰|徐明志
浙江省肿瘤医院，中国科学院杭州医学研究所，杭州，浙江 310022，中国
