《Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology》：Control of Intestinal Type 3 Immunity by the Unfolded Protein Response Sensor IRE1 in Antigen Presenting Cells
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摘要
背景与目的
未折叠蛋白反应（UPR）是一种通过作用于多种细胞类型来维持肠道稳态的关键细胞程序。然而，UPR传感器IRE1是否也作用于树突状细胞（DCs）和其他抗原呈递细胞（APCs）以调控肠道免疫，目前尚不明确。
方法
在这项研究中，我们利用IRE1 R
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摘要
背景与目的
未折叠蛋白反应（UPR）是一种通过作用于多种细胞类型来维持肠道稳态的关键细胞程序。然而，UPR传感器IRE1是否也作用于树突状细胞（DCs）和其他抗原呈递细胞（APCs）以调控肠道免疫，目前尚不明确。
方法
在这项研究中，我们利用IRE1 RNase报告基因小鼠以及IRE1及其下游转录因子XBP1s的条件性功能缺失模型，分析了UPR传感器IRE1的RNase结构在肠道CD11c+ APCs中的功能。
结果
我们发现，在肠道常规DC亚群、与隐匿性黏膜相关联的DCs（CIA-DCs）及巨噬细胞中，IRE1 RNase活性显著存在，且这种活性独立于微生物信号。在肠道CD11c+细胞中靶向敲除IRE1 RNase后，小肠出现了典型的3型免疫特征：抗菌肽和中性粒细胞的募集增加，同时Th17细胞及3组先天性淋巴细胞（ILC3s）产生的IL-17和IL-22水平升高。这种异常激活依赖于IRE1 RNase的作用，但与XBP1s无关，表明其机制属于“IRE1调控依赖性降解”（RIDD）途径，而非经典的XBP1信号通路。机制研究表明，某些IRE1 RNase缺陷的肠道APCs亚型（如cDCs）表现出Il6、Il1b和Ccl22转录水平的升高；而cDCs和CIA-DCs的IL-22BP表达显著减少，这种变化会增加IL-22的生物利用度并增强Th17/ILC3的免疫反应。
结论
总体而言，我们的研究结果表明，肠道CD11c+ APCs中的IRE1 RNase在抑制3型免疫反应和维持肠道免疫稳态方面起着关键作用，这为将其作为治疗肠道炎症的靶点提供了理论依据。
Dominique Fernandez|Antonia Geisse|Pamela González-Maldonado|Aili? Tapia|Francisca Gutierrez|Valentina Ugalde|Felipe Tapia|Felipe Flores-Santiba?ez|Takao Iwawaki|Karina Pino-Lagos|Louis Boon|María Rosa Bono|Carolina Prado|Rodrigo Pacheco|Fabiola Osorio
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