IRF4在多发性骨髓瘤中的作用：从分子机制到治疗靶点

《Cellular Signalling》：IRF4 in multiple myeloma: From molecular mechanisms to therapeutic targeting

　　

摘要

干扰素调节因子4（IRF4）是一种具有谱系特异性的转录因子，对浆细胞的分化至关重要，在多发性骨髓瘤（MM）中起着关键作用。与其他IRF家族成员不同，IRF4主要由抗原受体信号诱导而非干扰素刺激激活，这将其与B细胞发育、浆细胞生物学及MM的发病机制联系起来。在MM中，IRF4的表达和活性受多层遗传、表观遗传、转录、转录后和翻译后机制的调控，这些机制共同维持着以IRF4为中心的转录程序，从而支持恶性浆细胞的身份和存活。功能上，IRF4调控控制骨髓瘤细胞增殖、应激适应和存活的转录网络；新兴证据表明，IRF4在免疫调节中也可能具有依赖于具体情境的作用。恶性浆细胞对IRF4的依赖性为治疗靶点提供了依据，目前已经开发出多种策略来调节IRF4的表达或活性。本综述全面总结了IRF4在MM中的调控和功能，重点介绍了其在疾病发病机制中的作用、治疗策略、转化研究的挑战以及精准治疗的未来前景。

引言

干扰素调节因子（IRF）家族包含九个成员（IRF1–IRF9），它们共同具有一个保守的N端DNA结合结构域（DBD）和一个C端干扰素结合结构域（IAD）[1]。其中，IRF4（也称为多发性骨髓瘤癌基因1（MUM1））具有几个独特的特征。大多数IRF广泛表达并响应干扰素刺激，而IRF4的表达主要局限于免疫细胞，并由B细胞受体（BCR）或T细胞受体（TCR）等谱系特异性信号诱导[2], [3]。IRF4的另一个显著特点是其功能上的双重性：在多发性骨髓瘤中作为谱系存活癌基因，同时在中系细胞和早期B细胞发育过程中也可作为肿瘤抑制因子。这种功能多样性受细胞环境、亚细胞定位及相互作用伙伴的影响，反映了IRF4生物学的复杂性[4], [5]。

在MM中，t(6;14)(p25;q32)染色体重排将IRF4基因与免疫球蛋白重链（IgH）位点相邻，导致部分病例中IRF4持续过表达[6]。MM细胞对IRF4有很强的依赖性，这种依赖性称为“癌基因成瘾”，IRF4处于调控骨髓瘤细胞增殖和存活的转录网络的核心[7]。因此，在临床前模型中发现，干扰IRF4的基因或药物干预会损害骨髓瘤细胞的存活，这表明IRF4可能是某些MM亚型中的治疗靶点，但同时也突显了克服其靶向治疗挑战的必要性。

近年来，越来越多的证据扩展了我们对IRF4在MM中调控和功能的分子基础的理解，揭示了一个涉及遗传改变、表观遗传机制、转录网络、转录后调控和翻译后修饰的复杂调控网络。除了其在维持骨髓瘤细胞身份和存活中的已知作用外，IRF4还可能以依赖于具体情境的方式影响肿瘤-免疫相互作用。本文综述了目前对IRF4在MM中的生物学认识，强调了其调控机制、功能重要性、治疗机会以及实现临床转化的剩余挑战。

章节摘录

IRF4的分子结构和生化功能

IRF4采用模块化结构，包含一个N端DNA结合结构域（DBD）和一个C端IRF结合结构域（IAD），两者通过连接区（ILD）相连，该连接区折叠成一个紧凑的结构而非伸展状态[8]。DBD具有螺旋-转角-螺旋（helix-turn-helix）结构，并包含五个保守的色氨酸残基，用于序列特异性DNA识别；IAD则作为蛋白质-蛋白质相互作用的平台，使IRF4能够与其他转录因子形成同源或异源二聚体

IRF4在B细胞发育中的作用

IRF4是一种剂量依赖性的转录调节因子，在B细胞发育的各个阶段发挥作用。其表达水平和功能伙伴从早期淋巴细胞生成到生发中心（GC）反应，再到最终浆细胞（PC）分化过程中动态变化，并在成熟后继续维持PC的身份和功能。

多发性骨髓瘤中IRF4的表达调控

如上所述，正常B细胞发育过程中IRF4的表达受到严格调控，其剂量依赖性活性协调了从早期淋巴细胞生成到浆细胞分化的命运决定。然而在多发性骨髓瘤中，这种调控机制发生了显著改变：IRF4在正常B细胞中的表达逐渐升高，在恶性浆细胞中进一步增强，使其从发育调节因子转变为谱系存活因子

多发性骨髓瘤中IRF4的功能调控

作为谱系定义的转录因子，IRF4的功能不仅取决于其表达水平，还受调控其转录活性、DNA结合能力和染色质结合能力的机制的影响。IRF4的转录输出受到相互作用的蛋白质网络、翻译后修饰和染色质重塑因子的严格控制，这些因素可以以依赖于具体情境的方式抑制或增强其功能。

多发性骨髓瘤中IRF4功能的分子机制

IRF4作为一个主要的转录调节因子，通过多种相互连接的分子机制促进MM的发病过程。它不是通过单一下游通路发挥作用，而是协调一个复杂的转录网络，涉及谱系特异性、增殖、存活和免疫调节等多个方面

IRF4在多发性骨髓瘤中的治疗靶点及预后意义

基于几个关键因素，IRF4被认为是多发性骨髓瘤中的一个具有生物学意义的治疗靶点。首先，IRF4在浆细胞中作为谱系存活癌基因，MM细胞对其持续表达具有高度依赖性[7]。其次，正常组织中IRF4的表达主要局限于活化的淋巴细胞和浆细胞，这为治疗提供了潜在的机会[67]。第三，IRF4的活性具有剂量依赖性

结论

IRF4是多发性骨髓瘤（MM）发病机制中的关键转录调节因子，具有多方面的作用。它不仅仅是一个致癌驱动因子，还是一个整合浆细胞发育程序、致癌信号网络和微环境线索的谱系定义调节因子，以维持恶性浆细胞的状态。其表达和活性受到多层遗传、表观遗传、转录、转录后等机制的调控

CRediT作者贡献声明

王璐瑾： 资料撰写——初稿编写、验证、概念构思。王晓宇： 实验研究、概念构思。杨鹏： 资料撰写——审阅与编辑、初稿撰写、指导。李宗伟： 资料撰写——审阅与编辑、初稿撰写、资金争取、概念构思。

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王璐瑾|王晓宇|杨鹏|李宗伟安徽医科大学生命科学学院，中国安徽省合肥市230032