《Clinical Neurology and Neurosurgery》：Stroke After Cranial Radiation in Glioma: Phenotypic Differences by Concurrent Bevacizumab Exposure
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摘要背景胶质瘤患者接受放射治疗后脑血管风险升高。贝伐珠单抗常被用于该人群治疗放射性坏死、肿瘤复发和脑水肿，具有促血栓形成和出血效应，但其对该人群卒中表现的影响仍缺乏充分描述。方法我们在PRoGREss机构登记库中对颅脑放射治疗后发生卒中的胶质瘤患者进行了回顾性分析。确定卒中事
摘要
背景
胶质瘤患者接受放射治疗后脑血管风险升高。贝伐珠单抗常被用于该人群治疗放射性坏死、肿瘤复发和脑水肿，具有促血栓形成和出血效应，但其对该人群卒中表现的影响仍缺乏充分描述。
方法
我们在PRoGREss机构登记库中对颅脑放射治疗后发生卒中的胶质瘤患者进行了回顾性分析。确定卒中事件发生时的贝伐珠单抗暴露情况。比较同时接受或未接受贝伐珠单抗暴露的患者的卒中亚型、严重程度、抗栓药物使用情况及出院功能状态。
结果
在910名登记库患者中，91名（10.0%）在颅脑放射后发生卒中。卒中发生时，59名（64.8%）正在接受贝伐珠单抗治疗，32名（35.2%）未接受。脑实质内出血在贝伐珠单抗暴露患者中数值上更为常见（32.2% vs. 15.6%），但该差异无统计学意义（Fisher精确检验p=0.13）。在脑实质内出血患者中，贝伐珠单抗暴露组同时使用治疗性抗凝药物比例显著更高（31.6% vs. 0.0%，Fisher精确检验p=0.28）。
结论
在本探索性队列中，91名颅脑放射后发生卒中的患者中，卒中发生时贝伐珠单抗暴露与脑实质内出血无独立关联。观察到的数值差异无统计学意义，且受贝伐珠单抗暴露组同时使用治疗性抗凝药物比例更高所严重混杂。这些数据生成的主要假说是：贝伐珠单抗与治疗性抗凝药物同时使用可能在该人群中共同带来有意义的出血风险，值得进行专门的前瞻性研究。
引言
高级别胶质瘤的治疗通常采用多模式方式进行，包括手术切除、化疗和辅助放射治疗。与未接受放射治疗的患者相比，放射治疗已被证明可以改善恶性细胞的局部控制并改善生存率[1]、[2]。其他几种辅助治疗也常用于治疗胶质瘤及其治疗的继发性并发症，如血管源性水肿。
颅脑放射治疗常带来急性不良反应，如恶心、疲劳、头痛、脱发和放射性皮炎，但也伴随延迟并发症，如放射性血管病变、假性进展和放射性脑坏死。标准剂量颅脑放射治疗恶性胶质瘤时，放射性脑坏死的发病率估计为10-15%[3]。放射治疗可影响所有口径的颅脑血管[4]，导致动脉粥样硬化加速、局部血栓形成、微出血、动静脉瘘形成和动脉瘤形成[5]。放射可进一步损伤细胞膜和内皮细胞，导致活性氧形成、坏死和明显水肿[6]。血管内皮生长因子（VEGF）水平在应对血管源性水肿时升高[5]，进一步增加血管通透性并促进与放射性坏死相关的组织水肿。这种程度的组织缺氧可进一步导致与放射治疗延迟效应相关的急性缺血性卒中或出血等并发症。
贝伐珠单抗是一种针对VEGF的单克隆抗体，常用于胶质瘤患者的管理。贝伐珠单抗已被证明可减少血管通透性[7]，进一步稳定血脑屏障，以减少胶质瘤和放射相关的水肿。贝伐珠单抗已被证明可减少胶质瘤脑水肿相关的糖皮质激素剂量和需求，甚至在部分患者中实现了糖皮质激素的完全减量[8]。多项临床试验也表明贝伐珠单抗在放射性坏死病例中有效[9]、[10]，使该患者群体的临床和影像学状况得到改善。鉴于这些效应，贝伐珠单抗常用于胶质瘤患者治疗放射性坏死和脑水肿。
考虑到贝伐珠单抗通过抑制VEGF对血管的作用，其已被证明会增加脑缺血和出血的风险[11]。鉴于颅脑放射也可增加缺血性和出血性卒中的风险，放射治疗后使用贝伐珠单抗的卒中风险仍不清楚。血栓栓塞性疾病和出血可导致治疗中断，从而增加该人群的死亡率[12]，因此更好地描述该人群以与患者讨论总体风险和获益可能带来改善的结果。
鉴于这种动态，本回顾性患者队列的目的是描述使用贝伐珠单抗期间被诊断为卒中的患者与未使用贝伐珠单抗患者的特征和差异，以帮助进一步探索这些组间的差异。
章节摘录
研究人群
本研究来自单一中心——杜克大学Preston Robert Tisch脑肿瘤中心，是对2004年12月31日之后同意参与PRoGREss登记库（Pro00027120）的中枢神经系统胶质瘤患者的回顾性分析。本研究获得了杜克大学医院机构审查委员会的批准。胶质瘤患者在使用直接病理方法识别后，被纳入并同意加入登记库。在登记库中我们排除了没有……
统计分析
连续变量根据分布情况使用均值和标准差或中位数和四分位数范围进行总结。分类变量使用计数和百分比进行总结。根据卒中发生时贝伐珠单抗暴露情况对患者进行分层。组间比较使用两样本t检验（正态分布连续变量）和Wilcoxon秩和检验（非正态分布连续变量）。
结果
从2004年12月31日至2021年12月31日的回顾性登记库中，共审阅了910名患者。在819名未发生卒中的患者中，661名（80.7%）在治疗过程中曾接受过贝伐珠单抗治疗。复发时贝伐珠单抗暴露率在两组中同样普遍（卒中组89.9%，非卒中组89.6%），初诊时接受率也可比（43.0% vs. 38.7%）。鉴于登记库整体高背景暴露率和近乎相同……
讨论
贝伐珠单抗常用于胶质瘤患者的瘤周水肿[8]和放射性坏死[9]治疗，尽管其主要作用机制对胶质瘤患者卒中风险的影响有待明确。胶质瘤患者卒中风险增加[14]，放射治疗剂量更高时风险进一步增加[15]，我们旨在评估贝伐珠单抗在该人群中放射治疗后卒中风险中可能发挥的作用。
在本探索性患者分析中……
结论
在本探索性队列中，91名颅脑放射后发生卒中的胶质瘤患者中，卒中发生时贝伐珠单抗暴露与脑实质内出血无独立关联。观察到的数值差异无统计学意义，且受两组间同时使用治疗性抗凝药物不平衡的混杂影响。贝伐珠单抗与治疗性抗凝药物同时使用可能共同给胶质瘤……
伦理批准与参与同意
所有方法均按照相关指南和法规执行。所有实验方案均获得杜克大学机构审查委员会批准（IRB方案Pro000271120）。所有纳入PRoGREss登记库的参与者在纳入研究前均已获得知情同意。
作者贡献
构思研究、解释数据、进行统计分析并起草手稿：DR、GB
构思研究、监督研究并修改手稿：KP、NEH
致谢/利益冲突/资金来源/同意声明：
所有作者无利益冲突。这些结果和手稿的撰写未使用任何资金。所有人类受试者均已提供知情同意。
知情同意与患者细节
所有参与者或其法定代表均已提供书面知情同意，同意参与本研究并发表文章。参与者的隐私权已得到尊重。
人体研究
本研究按照研究开展地相关法律法规、监管框架和指南执行。
本研究获得杜克大学IRB批准。
（批准号：方案Pro000271120）
CRediT作者贡献声明
Gloria Broadwater：形式分析、数据整理、概念构思。Dylan Ryan：写作——审阅与编辑、写作——初稿、方法学、调查、形式分析、数据整理、概念构思。Nada El Husseini：写作——审阅与编辑、概念构思。Katherine B Peters：写作——审阅与编辑、概念构思。
Dylan Ryan|Gloria Broadwater|Katherine B Peters|Nada El Husseini
杜克大学医学院神经病学系，北卡罗来纳州达勒姆市，27704
