综述：遗传性和家族性儿童肝内胆汁淤积症

《Clinics in Liver Disease》：Genetic and Familial Forms of Pediatric Intrahepatic Cholestasis

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章节片段

关键点

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  对儿童胆汁淤积症的研究已从根据表型特征进行分类发展到通过分子和遗传原因进行区分。
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  发现新的突变和缺陷蛋白有助于我们更深入地理解严重的和较轻形式的儿童肝内胆汁淤积症。
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  新的药物治疗方法显示出早期潜力，但需要前瞻性的长期数据来确定其对所有疾病形式及其自然进程的最终影响。

引言/历史/定义/背景

儿童肝内胆汁淤积症是一个广泛的术语，描述了一组异质性的遗传性疾病，这些疾病涉及多种影响胆汁形成和胆汁运输的机制，从而导致胆汁酸（BA）积聚和肝脏损伤。1, 2, 3 1969年，首例病例在阿米什社区（姓Byler）中被描述——这些人在婴儿期就出现胆汁淤积症状，并表现出严重的症状，如瘙痒、生长不良、腹泻和脂溶性维生素缺乏

家族性肝内胆汁淤积症1型缺乏（PFIC1，ATP8B1缺乏症和Byler病）

FIC1缺乏症，也称为PFIC1，是由位于18号染色体q21区域的ATP8B1基因突变引起的。ATP8B1编码负责将磷脂跨膜转运并在内外层之间翻转（flippase）的FIC1蛋白。FIC1功能缺陷的机制尚不完全清楚，据推测可能导致疾病的几种机制包括：

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  通道膜缺陷

诊断策略

对于怀疑患有家族性肝内胆汁淤积症的患者，越来越多的建议进行基因检测，通过全基因组测序（WGS）、全外显子测序（WES）或靶向基因面板（TGPs）来评估和识别与胆汁淤积症相关的多个基因。48, 49, 50 重要的是，TGP结果的分析表明，突变并不总是与一致的表型相对应

管理进展

无论病因如何，PFIC表型患者的管理主要是支持性的，重点在于营养补充、控制瘙痒症状以及密切监测肝病进展的迹象。营养支持至关重要，通常目标是为患者提供至少达到其年龄所需热量的130%到150%。婴儿应使用含有高量中链甘油三酯（MCT）和足够长链必需脂肪酸的配方奶；而较大的儿童则可能需要

结局/预后

遗传性和家族性胆汁淤积症患者的结局和预后取决于受影响的蛋白质以及由多种突变引起的蛋白质功能障碍的程度。迄今为止，大多数报告的数据集中在FIC1、BSEP和MDR3缺乏症上，而许多较为罕见的疾病的相关报告较少。

FIC1缺乏症⁷²：

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  FIC1的基因型（即预测错义或截断突变的基因型）并不能预测肝脏的最终状况

未满足的需求领域

在过去几十年中，人们对导致儿童遗传性和家族性肝内胆汁淤积症的分子缺陷的理解取得了巨大进展。然而，在临床和研究领域仍然存在未满足的需求。

总结

胆汁淤积症指的是胆汁生成受损或胆汁流动受阻，而这些功能所依赖的基因突变构成了导致遗传性和家族性儿童肝内胆汁淤积症的单一基因缺陷。下一代测序技术的进步使得与PFIC表型相关的基因缺陷数量持续增加，包括：

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  通道膜稳定性缺陷
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  胆汁酸转运蛋白缺陷
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  细胞内缺陷

临床护理要点

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  对于原因不明的儿童胆汁淤积症，应尽早进行基因诊断。下一代测序的应用范围已远远超出了“经典”的PFIC疾病，仅凭表型可能无法可靠地预测潜在的分子缺陷。

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认识到某些遗传性和家族性胆汁淤积症形式伴有需要持续管理和监测的肝外表现。

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积极治疗症状和营养缺乏，同时考虑针对疾病的靶向治疗。

披露

J.E. Squires曾与Mirum和Ipsen公司有过合作，并担任Sanofi公司的数据安全监测委员会（DSMB）成员。S. Horslen参与了Mirum和Ipsen的药物试验，曾担任Albireo研究的肝脏安全评估小组委员，并与Ultragenyx和Mallinckrodt Pharmaceuticals进行了咨询。

Maria Amendola | Lara Berklite | Simon Horslen | James E. Squires

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