利用 idopNetwork 和路径同源性从横截面数据中对定向生理网络进行准动态重建

《Computers in Biology and Medicine》：Quasi-dynamic reconstruction of directed physiological networks from cross-sectional data using idopNetwork and path homology

　　**摘要**

**背景**
过量的脂肪通过宏观的系统机制而非孤立的代谢缺陷驱动心血管代谢疾病的发生。虽然传统的统计模型能够有效地估计生物标志物之间的关联，但它们无法解析这种病理机制背后的定向和循环调节依赖性。网络生理学提供了一个强大的数学框架，用于描绘这些复杂的、由反馈驱动的相互作用。

**方法**
我们将 idopNetwork 框架应用于一个主要临床队列（??=7,343）和一个外部验证队列（??=6,881）的横断面数据，重建了四个体质量指数（BMI）分层的定向、加权血液代谢网络。该分析流程将静态的临床快照映射到连续的坐标空间，以提取准动态的自回归轨迹。随后，通过高阶拓扑特征整合了 GLMY 路径同源性，以量化宏观网络的刚性。

**结果**
随着脂肪量的增加，沿着异常负荷梯度出现了分级的拓扑重组，其特征是核心生理枢纽的功能极性逆转。尿酸最初作为代谢负荷的主要载体，随后血红蛋白从维持稳态的锚点转变为系统炎症的预测因子。GLMY 路径同源性将晚期肥胖定义为一种刚性的系统僵局，这通过持续的一维循环回路（??1）和二维空洞（??2）的异常积累来量化。这种最终架构表现出显著的性别差异：男性脂肪量导致高度反应性的炎症性 ??1 循环缠绕，而女性在进入晚期肥胖后几乎完全耗尽了现有的 ??2 空洞，最终导致广泛的拓扑贫乏和补偿性反馈的减弱。

**结论**
内部生理生态系统从强大的稳态缓冲结构逐渐恶化为一种高级的、具有性别差异的异常状态僵局。通过将定向调节流与系统性混杂因素分离，这种宏观代数方法挑战了普遍的治疗方案，强调了在管理由肥胖驱动的心血管代谢风险时需要进行性别特异性的精准干预。

**研究人群和数据表示**
主要分析使用了2024年至2025年间在中国人民大学医院接受常规健康检查的7343名个体的横断面数据。我们还纳入了来自韩国国家健康与营养调查（KNHANES）的6881名参与者的独立队列进行外部验证。两个队列的基线人口统计特征（特别是年龄和性别）以及按体质量指数（BMI）分层的临床参数均被纳入分析。

**基线特征和方法学基准**
对主要研究队列（RUC, ??=7,343）和独立验证队列（KNHANES, ??=6,881）的进行分析表明，大多数临床参数在不同层次之间存在显著差异（??<0.01）（表1，表S1）。脂肪量的增加与代谢和炎症标志物的系统性升高相一致，尤其是尿酸、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和白细胞（WBC）计数的上升，同时红细胞指标（如平均红细胞体积（MCV）持续下降。

**讨论**
idopNetwork 框架通过将横断面临床观察嵌入准动态轨迹，成功地重建了定向的、循环的血液代谢调节网络。将定向调节流与系统性混杂因素分离，规避了传统线性基线的局限性。推断出的宏观架构表明，脂肪量的增加远远超出了孤立生物标志物的定量波动范围。

**结论**
本研究明确地描绘了人类血液代谢网络在逐渐增加的BMI层次间的系统拓扑演变。通过将 idopNetwork 框架与 GLMY 路径同源性相结合，分析流程捕捉到了沿 ALI 梯度的分级非线性结构转变，在此过程中，内部生理生态系统从强大的稳态缓冲结构逐渐恶化为一种高级的异常状态僵局。尿酸的结构集中化定义了这一转变。

**作者贡献声明**
王家鹏：撰写——原始草案、可视化、验证、软件、项目管理、方法学、调查、正式分析、数据 curation。王宇：监督、软件、项目管理、方法学。唐欣：资源、数据 curation。罗欣瑞：软件。 Yan 惠贤：资源。安文成：数据 curation。李嘉义：方法学。徐佳宇：正式分析。吴荣玲：概念化。梁慧丽：撰写——审稿与编辑、监督、资源、资金支持。

**主要队列的伦理审批**
主要队列的伦理审批已由中国人民大学心理学系的机构审查委员会（IRB）正式批准（IRB 文件编号：26-049；批准日期：2026年5月19日；有效期：2027年5月19日）。所有研究程序，包括方法学方案和知情同意书文件，在研究开始前都经过了全面的机构审查和批准。

**外部验证队列的伦理审批**
外部验证数据集的获取依赖于韩国国家健康与营养调查（KNHANES），这是一个由韩国疾病控制与预防局（KDCA）进行的全国代表性横断面调查。KDCA 的机构审查委员会事先批准了 KNHANES 协议，并在所有参与者初次登记前获得了他们的书面知情同意。使用的数据均为严格去标识化的、公开可用的数据。

**数据的可用性和材料**
本研究分析的数据集以及 idopNetwork 流派的源代码均可在 GitHub 仓库中公开获取：https://github.com/JapWang/idopNetwork_BMI。

**伦理批准条件**
1. 知情同意：所有参与者必须签署带有正式 IRB 密章的知情同意书。签署的同意书必须妥善归档。
2. 不良事件：与本研究相关的任何不良或意外事件必须在发生后的10天内报告给 IRB。
3. 记录保留：必须在研究完成后至少保留3年的准确和详细的研究记录。
4. 协议修改：不得对研究方案进行重大更改。

**资助**
本研究得到了中央地方科技发展基金项目（编号2025ZY0063）和内蒙古优秀青年科学基金（编号2025YQ033）的支持。

**利益冲突声明**
作者声明没有任何已知的财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。

**致谢**
作者感谢负责编辑和匿名审稿人的宝贵意见和建设性建议，这些意见极大地提升了本文的质量。本研究得到了中央地方科技发展基金项目（编号2025ZY0063）和内蒙古优秀青年科学基金（编号2025YQ033）的支持。