综述：利用生物材料调节Ca2+和K+的平衡以实现对离子干扰的癌症治疗

《Coordination Chemistry Reviews》：Engineering Ca2+ and K+ homeostasis with biomaterials for ion-interference cancer therapy

　　•Ca2+ 和 K+ 是互补的，但不是等效的治疗轴。•Ca2+ 生物材料将局部信号转化为致命的细胞器过载。•K+ 生物材料调节膜、线粒体和免疫系统的开放状态。•基于机制的分类指导设计，而不仅仅是载体身份。•成功需要针对离子的验证和生物状态的匹配。

引言
癌症治疗已经超越了仅仅寻找能够快速杀死分裂细胞的药物的狭窄范围 [1] [2]。现在越来越认为癌症是一个适应性系统，其中肿瘤的存活取决于信号传导、代谢、力学以及与间质和免疫组分的相互作用的重新配置 [3] [4]。这一转变扩展了治疗靶点的定义，不再局限于突变蛋白或增殖途径，而是涵盖了控制应激解释、资源分配、细胞器通讯和免疫逃逸等更高层次的状态变量 [5] [6]。离子稳态就是一个这样的更高层次的调节层，因为离子组织作用于膜兴奋性、代谢协调、细胞器通讯和应激适应之上 [7]。
在这个更广泛的框架下，离子成为有吸引力的治疗靶点，因为离子流在多个与癌症相关的表型之前起作用 [8]。离子流的变化不仅伴随恶性行为；它们还可以决定细胞是增殖、迁移、适应还是死亡 [9]。离子梯度在膜之间编码信息，并协调生物能量、囊泡运输、细胞骨架组织、基因表达和炎症信号 [8] [10]。重要的是，离子调节不是扩散的背景噪音；它是空间和时间上有序的。位于膜接触部位的局部 Ca2+ 微域可以激活一个途径，而保持更广泛的细胞质相对不变 [11] [12]。持续的 K+ 保留可以支持一种细胞状态，而 K+ 外流则可以使同一细胞转向炎性小体活动或凋亡 [13] [14] [15] [16]。因此，如果恶性细胞依赖于严格的离子组织，那么治疗性引起的离子失调可能提供一种合理的策略来破坏肿瘤的适应性 [17]。
在许多与癌症相关的离子中，Ca2+ 和 K+ 形成一对特别有指导意义的离子，因为它们通过不同的但互补的生物学逻辑调节恶性过程。Ca2+ 作为典型的动态信号，将膜事件与细胞器决策和转录输出联系起来 [18] [19]。K+ 作为一种主要的细胞内阳离子，控制着细胞的静息膜电位、渗透平衡和电学通透性 [8] [20]。Ca2+ 信号通过脉冲幅度、频率和亚细胞定位来解码 [11] [21]，而 K+ 则更常作为一种状态变量，控制兴奋性、运输、体积调节和代谢适宜性 [22]。从功能上讲，Ca2+ 主要充当信号放大器，而 K+ 主要作为状态调节器。这两种离子在癌症中都会发生改变，并且可以被治疗性地干扰，但它们的生物学作用是不可互换的 [17]。这些描述指的是主要的作用模式，而不是互斥的身份。K+ 流在毫秒到秒的时间尺度上通过改变膜电压来发挥作用 [23] [24]，而持续的 K+ 渗度则建立更长时期的电学和渗透状态 [8] [22]。相反，局部 Ca2+ 微域在膜接触部位迅速作用 [11] [12]，而反复的 Ca2+ 暂变在更长的时间尺度上巩固转录和代谢程序 [21] [25]。
现有的综述提供了关于癌症中离子通道失调 [9]、肿瘤生物学中的 Ca2+ 信号传导 [26]、金属离子过载纳米治疗 [27]、生物材料介导的 Ca2+ 过载放大 [28] 以及基于钙的纳米材料用于癌症治疗 [29] 的有价值见解。然而，这些框架并没有完全解释为什么相似的材料结构会产生不同的生物学结果，为什么以 Ca2+ 和 K+ 为中心的干预需要不同形式的机制验证，或者如何将施加的离子干扰转化为可逆的适应或不可逆的状态转变。
为了解决这些差距，我们将 Ca2+ 和 K+ 视为耦合但非等效的调节轴。Ca2+ 主要通过时空编码的信号和阈值依赖的应激反应来发挥作用 [26] [30]，而 K+ 更常塑造膜电位和通道依赖的细胞状态 [31]、转移和药物抗性适应 [22]、线粒体能量脆弱性 [32]，以及富含 K+ 的肿瘤微环境中的免疫能力 [33]。这种互补的逻辑为在共同的机制框架内研究这两种离子提供了依据。最近的进展进一步表明，Ca2+ 过载可以在空间上受到限制，并与线粒体崩溃相关联 [34]，而富含 K+ 的肿瘤间质液可以被视为一个易于缓冲、绕过或治疗利用的免疫抑制微环境 [33]。因此，通道活性不仅被视为药理学靶点，也被视为生物材料效力的一个情境决定因素 [35]。
因此，本综述不是按照载体身份来组织的，而是根据被改变的离子变量、干扰发生的细胞器、控制恢复或放大的机制以及由此产生的肿瘤或免疫状态转变来组织。这种以机制为先的组织方式定义了综述的核心范围和概念贡献。
生物材料特别适合解决基于离子的治疗方法的空间和时间异质性问题，因为离子效应不仅取决于离子的身份，还取决于干扰的位置、时间和持续时间 [30] [36]。与许多小分子药物不同，离子不仅通过靶点占据来发挥作用；它们的生物学后果取决于它们的积累部位、移动速率、遇到的缓冲环境以及周围膜的修复能力 [37] [38]。相同的 Ca2+ 剂量在一个细胞器可能是可存活的，在另一个细胞器中却是致命的 [39]。同样，K+ 干扰可能在生物学上没有明显效果，或者深刻地重塑免疫功能，这取决于它是在细胞内、质膜上还是肿瘤间质液中发生的 [40]。生物材料通过调节离子装载、释放动力学、刺激响应性、细胞器定向和协同递送策略来精确控制这些变量 [41] [42]。此外，它们允许时间分阶段作用，即初始干扰触发二次放大步骤 [43]。
为了术语的清晰性，离子释放指的是从材料中释放离子或含离子的前体，而离子过载指的是局部积累超过了相关的缓冲、隔离和排出能力。离子流调节描述了离子运动的速度、方向或途径的变化，而不一定导致持续的失调。我们将离子稳态编辑（以下简称离子编辑）定义为材料支持的离子分布、运输、缓冲或恢复的空间或时间重新配置，足以改变肿瘤或免疫细胞的状态 [27] [44]。离子地理学指的是离子在细胞外、膜附近、细胞质和细胞器域中的分布。离子干扰疗法指的是包括离子递送、捕获、运输、重新定向和破坏恢复机制的更广泛的治疗策略 [5] [33]。最后，状态调节器描述了一种离子，其持续浓度或梯度建立了允许的生物电、渗透、代谢或免疫条件；这一定义并不排除快速信号功能。
在这个框架的指导下，本综述首先考察了将 Ca2+ 和 K+ 作为癌症中可操作靶点的机制基础，然后构建了基于机制的生物材料对离子稳态编辑的分类，最后比较了这两种离子的治疗领域和转化要求。典型的 Ca2+、K+ 和双离子生物材料平台在表 1 中进行了总结。

部分摘录
Ca2+ 作为恶性适应性的信号放大器
Ca2+ 是哺乳动物细胞中最通用的细胞内信号之一，其效力源于两个相互关联的特性。首先，基础细胞质 Ca2+ 浓度远低于细胞外液和几种细胞器的储存量 [42] [45]，即使渗透性的微小变化也会引发显著的信号后果 [46]。其次，Ca2+ 信号组织得非常精细：它们不仅在幅度上有所不同，而且在持续时间、频率和波传播方面也有所不同。

基于机制的生物材料对离子稳态编辑的分类
基于机制的分类比基于载体的分类提供了更深入的见解。尽管脂质体、蛋白质笼子、无机纳米颗粒、水凝胶和混合平台都可以用来干扰离子平衡，但由完全不同载体构建的系统往往基于相同的生物学原理，而具有相似材料骨架的平台可能通过完全不同的离子途径来发挥作用。

以 K+ 为中心的肿瘤和免疫状态编辑
K+ 扮演的治疗角色与 Ca2+ 基本不同。以 K+ 为中心的生物材料通常被设计用来触发急性信号崩溃或细胞器近端的损伤；以 K+ 为中心的系统则更常见于重新定义控制信号传导、代谢、迁移和免疫执行的开放状态。这种区别具有重要的生物学意义。作为主要的细胞内阳离子和静息膜电位的主要决定因素，

不同的生物学控制层导致不同的干预逻辑
尽管以 Ca2+ 和 K+ 为导向的材料都属于离子干扰肿瘤学的范畴，但它们在不同的生物学层面上发挥作用。Ca2+ 主要作为一种动态信号离子，其生物学意义在其脉冲的幅度、持续时间和亚细胞定位中编码 [110] [125]。相比之下，K+ 更常作为一种状态定义离子，控制膜极化、细胞内渗透负荷、线粒体耦合和细胞外条件。

前景与展望
离子干扰肿瘤学已经超越了最初的的概念验证研究。生物材料可以干扰 Ca2+ 或 K+ 稳态，以抑制肿瘤生长、重塑细胞器应激并影响免疫功能 [9] [10] [83] [94]。因此，核心挑战不再是否可以治疗性地操纵离子稳态，而是如何使这些干预在体内变得可预测、选择性和机制上可解释 [29]。未来的进展将较少依赖于...

利益冲突声明
作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系，这些关系可能会影响本文所述的工作。

致谢
作者衷心感谢中国国家自然科学基金（项目编号 T2322018、22571083、32501191 和 52503279）、上海曙光计划（编号 25SG41）、上海市自然科学基金（项目编号 25ZR1402145）和中国博士后科学基金（项目编号 2025M772879）的财政支持。

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