《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Late-Onset Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Myocarditis: A Systematic Review and Patient-Level Synthesis
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背景：免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）相关性心肌炎通常被视为早期毒性反应，但迟发性表现仍缺乏充分描述。本研究旨在描述迟发性ICI相关性心肌炎的发病时间、临床特征、治疗策略及转归。
方法：研究人员依据PRISM
背景：免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）相关性心肌炎通常被视为早期毒性反应，但迟发性表现仍缺乏充分描述。本研究旨在描述迟发性ICI相关性心肌炎的发病时间、临床特征、治疗策略及转归。
方法：研究人员依据PRISMA 2020指南开展了一项系统评价与患者层面汇总分析，检索数据库为PubMed和Embase，检索时间从建库至2026年8月25日。迟发性心肌炎定义为首次ICI给药后≥90天出现的心肌炎。对于临界性或诊断不确定的病例，在敏感性分析中进行复核。
结果：共纳入32项研究；其中31项提供了可提取的数据，涉及39例潜在符合条件的病例。30例患者符合主要分析标准，9例仅纳入敏感性分析。中位发病时间为9.0个月（四分位距IQR 6.2–12.8）；6/30例（20.0%）在3至<6个月间发病，13例（43.3%）在6至<12个月间发病，8例（26.7%）在12至<24个月间发病，3例（10.0%）在≥24个月时发病。在21例有明确治疗状态记录的患者中，13例（61.9%）在持续ICI治疗期间发病，8例（38.1%）在停药后发病。左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）<50%见于18/26例（69.2%）。主要心律失常或传导异常见于10/19例（52.6%）。机械循环支持用于5/29例（17.2%）。在29例有生存数据的患者中，9例死亡（31.0%），其中3例归因于心肌炎相关死亡。在19例有随访评估的患者中，11例（57.9%）实现完全心脏恢复，4例（21.1%）为部分或不完全恢复，4例（21.1%）无恢复记录。敏感性分析结果与主要分析基本一致。
结论：迟发性ICI相关性心肌炎可在暴露后数月至数年发生，包括停药之后，且严重程度具有异质性。
1. 引言
免疫检查点抑制剂（ICIs）通过恢复抗肿瘤免疫活性改变了多种恶性肿瘤的治疗格局，但其使用伴随着累及多个器官系统的免疫相关不良事件（immune-related adverse events, irAEs），包括心血管系统。ICI相关性心肌炎虽不常见但可能致命，临床表现从无症状的生物标志物升高和传导异常，到室性心律失常、心源性休克和死亡不等。传统上，ICI相关性心肌炎被视为早期治疗并发症，一项里程碑式的多中心队列研究报告其中位发病时间为34天，81%的病例发生在治疗启动后3个月内。这种早期时间模式塑造了当前的临床识别和监测实践。然而，免疫介导的毒性也可能在长期治疗后或ICI停药后出现。迟发性irAEs已在治疗停止数月后被报道，而晚期心血管毒性同样在长期ICI暴露后被描述。迟发性表现在心肌炎中尤其值得关注，因为距离ICI暴露的时间越长，可能降低临床怀疑度并延迟对免疫介导病因的识别。尽管已有这些报告，迟发性心肌炎的特征仍不明确。因此，研究人员进行了一项针对迟发性ICI相关性心肌炎的系统评价和患者层面汇总分析，旨在阐明这一未被充分认识的ICI相关性心肌炎时间模式，并为超出早期治疗期的临床警惕提供依据。
2. 方法
本系统评价遵循PRISMA 2020指南。迟发性心肌炎定义为首次ICI给药后至少90天出现的心肌炎。研究方案已前瞻性注册于国际系统评价前瞻性注册库。纳入标准为报告成年恶性肿瘤患者在使用PD-1、PD-L1、CTLA-4或LAG-3抑制剂后≥90天发生心肌炎的研究。检索在PubMed和Embase中进行，时间从建库至2026年8月25日。数据被提取至标准化工作簿并由第二研究者独立验证。主要结局为全因死亡率、心肌炎相关死亡率、心脏恢复情况及主要心血管并发症。诊断确定性采用研究特定的分级体系进行评估，分为确诊、很可能、可能和不确定。分析分类综合考虑了诊断证据强度、时间确定性和心肌损伤的竞争性原因。进行了患者层面的描述性汇总分析，连续变量以中位数和四分位距表示，分类变量以频率和比例表示。偏倚风险采用适用于各研究设计的乔安娜·布里格斯研究所（Joanna Briggs Institute, JBI）关键评估清单进行评估。
3. 结果
3.1 研究选择：通过数据库检索共识别出718条记录。去除重复后，592条记录进入标题和摘要筛选，其中551条被排除。对41篇报告进行全文评估，9篇因无法确定首次ICI剂量后的时间、心肌炎发生在90天前或无法单独提取迟发性心肌炎病例而被排除。最终纳入32项研究。
3.2 偏倚风险评估：在所有纳入研究中，20项被归类为低度关注，11项为中度关注，1项为高度关注。主要局限性在于报告不完整和病例选择的确定性不足。
3.3 研究特征：32项纳入研究发表于2018年至2026年间。大多数为病例报告（n=25），另有3项病例系列、3项回顾性队列研究和1项单臂II期试验。研究主要在美国、日本和中国进行。31项研究提供了39例潜在符合条件的迟发性心肌炎病例的可提取数据，其中30例患者纳入主要分析，9例仅纳入扩展敏感性分析。
3.4 患者与癌症特征：主要分析包含30例患者。有年龄数据的28例患者中位年龄为59.5岁。女性占42.9%。基础恶性肿瘤呈异质性，肺癌最常见（30.0%），其次为黑色素瘤和头颈癌（各16.7%）。
3.5 免疫检查点抑制剂暴露与时机：主要分析中，从首次ICI给药到心肌炎发作的中位时间为9.0个月。6例（20.0%）在3至<6个月间发病，13例（43.3%）在6至<12个月间，8例（26.7%）在12至<24个月间，3例（10.0%）在≥24个月时发病。在有明确治疗状态记录的21例患者中，13例（61.9%）在持续ICI治疗期间发病，8例（38.1%）在停药后发病。
3.6 临床表现：临床表现呈异质性，从无症状或相对轻微的异常到节律紊乱、急性心力衰竭、心源性休克和心脏骤停。在19例有可用数据的患者中，主要心律失常或传导异常见于10例（52.6%）。报告中描述了双向性室性心动过速、需要起搏的完全性心脏传导阻滞以及伴有严重左心室功能障碍的心脏骤停等表现。
3.7 诊断发现：大多数病例报告了心脏生物标志物升高。在26例有可用数据的患者中，18例（69.2%）的LVEF低于50%。21例患者接受了心脏磁共振（cardiac magnetic resonance, CMR）成像，其中14例（66.7%）显示支持心肌炎的发现。在28例有组织病理学数据的患者中，20例（71.4%）的心内膜心肌活检或尸检证实为心肌炎。一项多中心活检队列研究发现，与早期表现的心肌炎相比，迟发性心肌炎患者的心肌CD3+ T细胞、CD8+ T细胞和CD68+巨噬细胞浸润显著较低，组织学炎症严重程度也较低。
3.8 治疗：主要分析中18例患者的治疗信息可获取，均接受了皮质类固醇治疗。其他免疫抑制药物如静脉注射免疫球蛋白在部分重症患者中使用。支持性心脏管理包括抗心律失常治疗、起搏、指南指导的心力衰竭治疗和循环支持。在29例有可用数据的患者中，5例（17.2%）需要机械循环支持。
3.9 结局：在29例有生存数据的患者中，9例死亡（31.0%），其中3例直接归因于心肌炎或其心脏并发症。在19例有随访评估的患者中，11例（57.9%）实现完全心脏恢复，4例（21.1%）为部分或不完全恢复，4例（21.1%）无恢复记录。
3.10 敏感性分析：扩展敏感性分析纳入了39例患者，结果与主要分析基本一致。中位发病时间为8.6个月。全因死亡率为29.7%，主要心律失常或传导异常发生率为60.9%。
3.11 EPICC队列的定性综合：EPICC队列作为背景证据被保留，因为无法确定个体患者从首次ICI剂量到心肌炎发作的时间。该研究确定了4例疑似心肌炎患者，其中3例符合其诊断标准，但因无法按预设的≥90天迟发性定义进行分类而被排除。
4. 讨论
4.1 主要发现：本系统评价描述了迟发性ICI相关性心肌炎的临床特征。符合主要纳入标准的患者中，心肌炎在首次ICI暴露后中位9.0个月出现，且有超过2年的表现。严重表现包括心室收缩功能障碍、主要心律失常或传导异常、心源性休克和心脏骤停。队列水平证据还表明，部分迟发性病例的心肌炎症较轻，支持临床和病理严重程度的异质性谱系，而非统一的严重疾病。在有充分随访记录的患者中，略超过一半实现了完全心脏恢复。
4.2 时机与迟发性表现：本观察结果挑战了将ICI相关性心肌炎主要视为早期治疗并发症的倾向。近一半的主要病例发生在首次ICI暴露后6至<12个月之间，数例出现在1年后，3例超过2年。在有明确治疗状态记录的病例中，38.1%发生在停药后。这些极迟发的病例表明，临床上重要的心肌炎症可能在活跃治疗期之后很久才出现。与传统的早期表现相比，迟发性病例主要在时间和部分患者的心肌炎症程度上存在差异。现有证据支持时间上和病理上的异质性，而非一个截然不同或统一减弱的迟发性实体。
4.3 临床表现、诊断与严重程度：迟发性心肌炎的临床表现和严重程度呈异质性。约半数有充分数据报告的患者出现主要心律失常或传导异常，左心室收缩功能受损也很常见。诊断仍具挑战性。CMR在大多数接受成像的患者中支持心肌炎，但也报告了尽管CMR结果不支持但经活检证实的病例，强调当临床怀疑度高时，非诊断性影像学检查不能排除ICI相关性心肌炎。组织病理学证据也可能因临床表现的时间和背景而异。活检比较研究表明，迟发性心肌炎的炎症细胞浸润和组织学严重程度较低，提示某些临床迟发性病例可能代表炎症较轻、亚急性或先前亚临床的心肌损伤阶段。
4.4 管理与结局：皮质类固醇仍是治疗基石，但剂量、途径、疗程及附加免疫抑制的使用差异很大。尽管经过治疗，结局仍呈异质性。近三分之一的患者死亡，但只有少数死亡直接归因于心肌炎。心脏恢复程度差异显著，约57.9%实现完全恢复，而21.1%仅有部分或不完全恢复，21.1%无恢复记录。
