《Cytokine》：Obesity exacerbates cardiac oxidative stress and fibrosis upon coronavirus infection
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摘要
冠状病毒疾病，尤其是COVID-19，与心脏损伤有关。鉴于肥胖是导致重症病例且预后较差的已知风险因素，我们假设在小鼠β冠状病毒感染中，心脏受累的情况在肥胖前期（pre-obese）小鼠中会更加严重。为了验证这一假设，我们给小鼠喂食了短期（4周）的 cafeteria
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摘要
冠状病毒疾病，尤其是COVID-19，与心脏损伤有关。鉴于肥胖是导致重症病例且预后较差的已知风险因素，我们假设在小鼠β冠状病毒感染中，心脏受累的情况在肥胖前期（pre-obese）小鼠中会更加严重。为了验证这一假设，我们给小鼠喂食了短期（4周）的 cafeteria 饮食（Caf），这导致了体脂增加以及轻微的心脏组织损伤、心肌细胞肥大和纤维化。饮食后，我们通过鼻内途径感染了 MHV-A59，并在感染后8天评估了肺部和心脏的情况。在肺部，感染是急性的，引起了中等程度的损伤，并且在 Chow 饲养和 Caf 饲养的小鼠中都表现相似，病毒载量较低且组织恢复良好。与此同时，在感染 MHV-A59 的 Caf 饲养小鼠中，心脏纤维化显著加剧。我们还观察到，仅在肥胖感染小鼠中，循环细胞因子 TNF 和 IL-10 的水平升高，以及心脏氧化应激的增加。相比之下，从瘦小鼠中分离出的心脏对 β-肾上腺素刺激的反应增强，而在 Caf 饲养的感染小鼠中这种反应减弱。这些发现表明，肥胖通过调节局部氧化应激和全身炎症，成为冠状病毒感染引起心脏问题的一个重要风险因素。
引言
自21世纪初以来，世界面临由β冠状病毒引起的新的动物源人类病毒性疾病。首例重大疫情发生在2002年，当时严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）在中国出现[1]。随后是在2012年中东多个国家爆发的中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）[1]。无疑，最严重的事件发生在2019年的中国武汉，当时首次出现了由严重急性呼吸综合征冠状病毒-2（SARS-CoV-2）引起的传染病，被称为2019冠状病毒病（COVID-19），该疾病在全球范围内传播并导致了大流行，直到大规模接种疫苗后才得到控制。总病例数已超过7.79亿例，其中超过710万人因此死亡[2]。
冠状病毒疾病主要引起呼吸系统疾病，但COVID-19也会导致多种肺外并发症，包括心血管损伤。即使在没有任何针对COVID-19的特定治疗方法或疫苗的时期，多项临床研究也显示了COVID-19与心血管疾病之间的相互关系（参见Atri等人，2020年[3]；Ntchana等人，2023年[4]）。换句话说，COVID-19可能导致心脏改变，表现为急性心肌损伤、急性心肌炎、心律失常、左心室功能障碍和心力衰竭等，而已有心血管疾病的患者则可能发展为更严重的感染形式[3]，[4]。COVID-19与心血管疾病之间的关系即使在感染后期仍令人担忧，因为感染者发生后续心血管后遗症的风险增加[5]。此外，即使接种了疫苗，COVID-19感染也与心血管风险的持续增加有关，尽管疫苗相比从未感染者能降低这种风险[6]。
肥胖是众所周知的心血管疾病风险因素，也是COVID-19的风险因素。肥胖者属于COVID-19重症的高风险群体，需要更频繁的通气治疗[7]，[8]，并且死亡率更高[9]，[10]。已经提出了几种机制来解释为什么肥胖者更容易出现COVID-19的严重后果。首先，脂肪组织为病毒进入提供了有利环境，使病毒能够复制并将脂肪转化为病毒 reservoir[11]。此外，肥胖者的免疫反应通常较弱，这促进了病毒复制[12]。此外，肥胖患者感染期间出现的细胞因子风暴通常更为严重[13]。与肥胖相关的细胞因子水平升高和代谢改变，如高血糖和循环中游离脂肪酸的增加，可进一步引发COVID-19的多器官并发症[14]，[15]。
尽管肥胖与COVID-19严重程度之间的关联已经得到充分证实，但关于肥胖与COVID-19中重大不良心血管事件或心脏损伤生物标志物增加之间的证据仍然有限[16]，[17]，这在对肥胖患者预后不良的重要影响因素的理解上存在关键空白。为了解决这一问题，我们通过短期 cafeteria 饮食（Caf 饮食）在小鼠中诱导早期肥胖。随后，我们用小鼠传染性β冠状病毒 MHV-A59 感染这些小鼠，这是一种公认的实验模型，能够模拟急性肺COVID-19的多种临床特征[18]。我们假设 MHV-A59 感染对肥胖小鼠的心脏影响会更加严重。
章节片段
动物与伦理
所有实验程序均遵循国家动物实验控制委员会（CONCEA）[19]制定的指南，并得到了当地动物使用伦理委员会（协议CEUA n° 259/2021）的批准。雄性C57BL/6小鼠来自米纳斯吉拉斯联邦大学（UFMG）的中央生物实验室。小鼠被饲养在24 ± 2°C的受控温度下，保持12:12的光照/黑暗周期，可以自由获取水和食物。
结果
为了评估 cafeteria（Caf）饮食的短期影响，进行了一项为期四周的研究（图1A）。Caf 组的体重持续增加，从第二周开始与 Chow 饲养组相比有显著差异（图1B）。经过4周的 Caf 饮食后，小鼠表现出更高的脂肪指数（图1C）、对口服葡萄糖负荷的不耐受（图1D）以及胰岛素抵抗（图1E）。鉴于肥胖对心脏的负面影响
讨论
肥胖和冠状病毒引起的肺部疾病都与不良心脏效应有关。为了区分这些条件的单独和联合影响，我们使用了一种短期饮食诱导的肥胖模型，该模型突出了心脏代谢和结构变化的早期出现，而不受长期肥胖相关的心肌病的影响。该模型与 β冠状病毒 MHV-A59 菌株的感染相结合，导致急性且自限性的
结论
总之，β冠状病毒感染和早期肥胖都会导致心脏纤维化。然而，在同时感染和肥胖的个体中，这种情况更为严重。肥胖和感染可能相互作用，加剧全身炎症，导致 TNF 和 IL-10 等细胞因子水平升高。这些细胞因子促进心脏中ROS的产生，加重心脏纤维化，并减弱心脏对 β-肾上腺素刺激的反应。
CRediT作者贡献声明
Aline Borge BarbosaTeles: 研究、方法学、数据分析。Larisse de Souza Barbosa Lacerda: 方法学、研究。Rafael Ferreira Calil: 研究、数据分析。Celso Martins Queiroz-Junior: 研究、数据分析。Ana Flávia Santos Linhares: 研究、数据分析。Mauro Martins Teixeira: 资源获取、资金筹集。Marina Gomes Miranda E Castor: 验证、方法学。Vivian Vasconcelos Costa: 写作——审稿与编辑、资源管理、方法学。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文报道的工作。
致谢
本工作得到了国家登革热和宿主-微生物相互作用科学技术研究所（INCT Dengue）的财政支持，该研究所由巴西国家科学委员会（CNPq，巴西，资助编号408527/2024-2）和先进和创新治疗免疫生物学和生物药物研究网络（ImunoBioFar）计划的支持
Aline Borges BarbosaTeles|Larisse de Souza Barbosa Lacerda|Rafael Ferreira Calil|Celso Martins Queiroz-Junior|Ana Flávia Santos Linhares|Mauro Martins Teixeira|Marina Gomes Miranda E Castor|Vivian Vasconcelos Costa|Stefany Cau
米纳斯吉拉斯联邦大学生物科学研究所药理学系，贝洛奥里藏特，巴西
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