《Journal of the Endocrine Society》：Skin symptoms and their impact on quality-of-life in adults with osteogenesis imperfecta
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成骨不全（OI）是一种由Ⅰ型胶原蛋白（type I collagen）异常导致的遗传性结缔组织疾病，而Ⅰ型胶原蛋白在皮肤中含量丰富。然而，关于皮肤病学表现及其对生活质量（QOL）影响的数据仍然有限。本研究评估了成骨不全成人患者与无成骨不全成人相比皮肤症状的患病
成骨不全（OI）是一种由Ⅰ型胶原蛋白（type I collagen）异常导致的遗传性结缔组织疾病，而Ⅰ型胶原蛋白在皮肤中含量丰富。然而，关于皮肤病学表现及其对生活质量（QOL）影响的数据仍然有限。本研究评估了成骨不全成人患者与无成骨不全成人相比皮肤症状的患病率，并评估了这些症状对其生活质量的影响。在这项基于问卷调查的横断面研究中，成骨不全成人患者通过美国和欧洲的成骨不全基金会招募，对照组受试者则从俄勒冈健康与科学大学（Oregon Health & Science University）的研究登记库中招募。参与者完成了一份包含20个项目的皮肤症状问卷；报告存在困扰性或瘙痒性皮肤问题的参与者还完成了经过验证的生活质量测量工具（Skindex-29和ItchyQoL）。采用t检验、卡方检验和方差分析（P < .05）对组间及按严重程度分层的结果进行比较。共分析了821份问卷（其中成骨不全患者547份）。成骨不全成人患者报告的皮肤症状显著多于对照组，最常见的症状为易瘀伤（78%）、皮肤干燥（72%）和过度出汗（66%）。成骨不全女性患者报告的症状多于男性患者。关于生活质量的调查显示，超过一半的成骨不全参与者报告存在困扰性皮肤问题，其Skindex-29和ItchyQoL评分均高于对照组。症状患病率也随成骨不全严重程度而变化：重型OI与瘙痒和皮疹相关，而轻型OI与瘀伤和指甲脆弱相关。皮肤症状是OI常见且具有临床意义的骨骼外表现。皮肤症状的差异可能受性别、年龄和OI亚型的影响，这强调了对这些皮肤病学表现进行进一步研究的必要性，因为识别这些表现可能有助于指导针对性管理。
**论文解读：成骨不全成人患者的皮肤症状及其对生活质量的影响**
**一、研究背景与问题**
成骨不全（osteogenesis imperfecta, OI）是一种遗传性结缔组织疾病，主要由多种基因突变导致Ⅰ型胶原蛋白合成缺陷所致。尽管该病具有遗传异质性，但85%的OI病例由COL1A1和COL1A2基因的常染色体显性突变引起，这两个基因编码Ⅰ型胶原蛋白的α多肽链；其余15%涉及非胶原基因，与骨矿化、成骨细胞分化以及胶原蛋白的翻译后修饰、折叠和交联有关。OI的临床表型多样，从轻度骨骼脆性到围产期致死不等。临床分类采用Sillence系统，涵盖五种主要类型（Ⅰ～Ⅴ型）。尽管OI以骨脆性为特征，但胶原蛋白的质和量异常是全身性的，可影响呼吸、心血管和皮肤等富含胶原蛋白的系统。Ⅰ型胶原蛋白占皮肤真皮细胞外基质（extracellular matrix, ECM）的85%，提供强度、结构支持和弹性。已有小规模研究显示OI患者存在皮肤结构和功能异常，包括真皮胶原含量减少、胶原与弹性纤维比例改变、胶原原纤维排列紊乱且直径不一、机械测试中弹性降低而延展性增加。基于问卷的研究和病例报告也记录了OI患者的皮肤症状，如皮肤脆弱、伤口愈合延迟、易瘀伤以及与Ehlers-Danlos综合征和匐行性穿通性弹力纤维病（elastosis perforans serpiginosa）的重叠。然而，现有文献虽提示OI患者皮肤结构和功能异常，但皮肤症状的临床范围、患病率及其对生活质量（quality-of-life, QOL）的影响尚未得到充分探索。因此，本研究旨在评估OI成人患者常见皮肤症状的患病率及其对QOL的影响，并假设OI患者的皮肤症状比对照组更普遍，且这些症状显著损害QOL。
**二、研究方法与技术**
该研究为横断面、基于问卷调查的设计。OI成人患者通过美国和欧洲的OI基金会患者登记库招募，对照组来自俄勒冈健康与科学大学（Oregon Health & Science University, OHSU）研究志愿者登记库和生物样本库。参与者年龄18～89岁，排除患有活动性感染性疾病、严重内科疾病或使用可能影响参与能力药物的个体。研究使用四份问卷：一般人口学问卷、通用皮肤症状问卷（General Skin Symptoms Questionnaire, GSSQ）——包含20个是/否条目，以及当参与者报告皮肤困扰时填写的Skindex-29和报告皮肤瘙痒时填写的ItchyQoL。Skindex-29和ItchyQoL是经过临床验证的QOL测量工具，分别从症状、情绪和功能三个维度量化皮肤疾病负担。数据通过REDCap电子数据采集工具收集，研究经OHSU机构审查委员会批准，所有参与者提供知情同意，调查时间为2024年9月至12月。统计分析采用独立样本t检验、卡方检验和方差分析，以P < .05为统计学显著。
**三、主要结果**
**1. 一般皮肤症状问卷**
**OI组与对照组比较：** OI参与者报告的皮肤症状患病率显著高于对照组，除皮肤癌、晒伤、白癜风和妊娠纹外，几乎所有皮肤相关问题均存在统计学显著差异。OI组最常见的症状为易瘀伤（78.3%）、皮肤干燥（72.0%）和过度出汗（66.2%）。组间差异最大的症状为易瘀伤（39%）和皮肤牵拉感（39%）。
**按性别分层分析：** 与女性对照组相比，OI女性在20个GSSQ条目中有15个报告更多皮肤症状；OI男性也在11个条目上报告更多症状。在OI队列内部，女性报告的皮肤症状显著多于男性，差异最大的为指甲脆弱（31.9%）、妊娠纹（31.2%）和易瘀伤（28.4%）。
**按OI严重程度分层：** 轻、中、重度OI参与者在20个皮肤问题中有10个回答相似。重度OI患者报告皮肤困扰、皮肤瘙痒和频繁皮疹的比例高于轻度OI患者。相反，一组症状在较轻型OI患者中显著更常见，包括瘀伤、出血、愈合缓慢、瘢痕、妊娠纹和指甲脆弱。
**2. Skindex-29量表**
**OI组与对照组比较：** 53%的OI参与者报告有困扰性皮肤问题并完成Skindex-29，而对照组为31%。在报告皮肤困扰的人群中，OI患者的症状维度得分显著高于对照组（40.1 ± 18.5 vs 31.5 ± 19.0；P < .001），但两组的平均分均处于重度类别；功能或情绪维度得分无差异。OI组的综合得分也高于对照组（30.0 ± 17.6 vs 25.0 ± 15.1；P = .02）。
**按性别分层：** OI男性的症状维度得分（34.0 ± 17.8 vs 20.8 ± 16.9，P = .011）和综合得分（24.6 ± 17.1 vs 15.7 ± 10.3，P = .049）显著高于男性对照组；OI女性的症状维度得分也高于女性对照组（41.3 ± 18.5 vs 34.3 ± 18.7，P = .008）。在OI患者内部，女性在情绪维度（33.7 ± 22.0 vs 26.1 ± 21.2，P = .038）、症状维度（41.3 ± 18.5 vs 34.01 ± 17.8，P = .018）和综合得分（31.1 ± 17.6 vs 24.6 ± 17.1，P = .008）上均显著高于男性。
**按严重程度分层：** 轻、中、重度OI组在Skindex-29的任何维度和综合得分上均无显著差异。
**3. ItchyQoL量表**
**OI组与对照组比较：** 58%的OI参与者报告皮肤瘙痒并完成ItchyQoL，而对照组仅为28.6%。OI组的症状维度得分显著高于对照组（1.48 ± 0.74 vs 1.17 ± 0.81，P = .003），但在功能、情绪维度及总体频率类别上无显著差异。
**按性别分层：** 男性中OI组与对照组得分相似。女性中，OI组的症状维度得分显著高于对照组（2.52 ± 0.74 vs 2.24 ± 0.84，P = .017），功能与情绪维度无差异。在OI组内部，女性报告的功能维度负担高于男性（2.16 vs 1.82，P = .008），但症状和情绪维度负担相似。
**按严重程度分层：** ItchyQoL得分在自报不同严重程度的OI组之间无显著差异。
**四、讨论与结论**
本研究结果显示，OI成人患者的皮肤症状患病率显著高于对照组，且困扰性皮肤症状对QOL产生负面影响。既往一项针对959例OI成人的调查研究报告了皮肤干燥患病率高于国家基准数据集，但仅评估了8个皮肤相关条目；另一项基于568例OI患者（含282例成人）的病历分析报告15%存在皮肤异常。相比之下，本研究纳入了更广泛的特定皮肤症状组，并设置了同步对照队列，从而能够确认OI男女皮肤症状患病率均更高，且女性QOL影响更突出，这与普通人群中的性别差异趋势一致。研究发现，不同OI严重程度间某些皮肤症状的患病率存在差异，可能反映了Ⅰ型胶原蛋白定性缺陷与定量缺陷的不同效应：严重OI更典型的定性胶原异常可能破坏胶原原纤维结构，导致局部组织应激和炎症，促进皮疹或刺激症状；而较轻OI更常见的定量胶原缺陷可能导致皮肤变薄和毛细血管脆性增加，表现为易瘀伤和出血。症状报告差异也可能与症状感知差异有关。研究优势包括大样本、涵盖各严重程度、使用详细问卷和验证的QOL工具，以及同步对照组。局限性包括便利样本的潜在选择偏倚、自我报告数据的回忆偏倚、缺乏临床OI分型和基因型数据、未考虑种族和文化差异及合并症影响。总之，皮肤受累是OI具有临床意义的骨骼外表现，Ⅰ型胶原蛋白的异常可能损害真皮完整性、弹性和伤口愈合，为皮肤症状增加提供了机制解释。未来需要开展ECM生物学机制研究和详细的皮肤表型临床表征，以阐明皮肤受累的潜在通路，并提高临床识别，指导针对性管理策略，最终改善OI患者的生活质量。该论文发表于《Journal of the Endocrine Society》。
