《Developmental Cognitive Neuroscience》：Same ages, different stages: Pubertal development in 9- and 10-year olds is associated with entropy of fMRI signals
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熵是一种新颖的大脑测量指标，包含有关大脑灵活性和功能的重要信息，并有望为青春期大脑发育提供信息，因为它已被证明在整个生命周期中会发生变化。然而，关于熵在青春期发育这一关键阶段如何变化，目前知之甚少，而青春期发育启动了一段广泛的神经重组和重构时期。这项概念验证性
熵是一种新颖的大脑测量指标，包含有关大脑灵活性和功能的重要信息，并有望为青春期大脑发育提供信息，因为它已被证明在整个生命周期中会发生变化。然而，关于熵在青春期发育这一关键阶段如何变化，目前知之甚少，而青春期发育启动了一段广泛的神经重组和重构时期。这项概念验证性横断面研究考察了fMRI信号熵与儿童早期青春期发育之间的关联。数据（N = 6838；49.6%为男性；年龄8.92–11.08岁）来自青少年脑认知发展（Adolescent Brain Cognitive Development, ABCD）研究的第一波。在静息态fMRI信号的时间序列上，对每个灰质点（即皮质顶点和皮质下体素）计算样本熵（Sample Entropy, SampEn）。父母报告的青春期发育（近似Tanner分期）和唾液激素水平（脱氢表雄酮；雌二醇；睾酮）与全脑样本熵进行了相关分析。分别检查了男性和女性中样本熵与青春期阶段/激素水平的关联模式。研究结果表明，青春期发育与静息态fMRI信号熵水平升高相关，特别是在枕叶、顶叶和颞叶。在女性中，大多数青春期指标均呈现明显关联。对于男性，青春期发育范围受限可能部分解释了观察到的较弱关联。此外，校正与青春期发育提前相关的变量（社会经济地位、体重指数）后，两性的青春期-熵关联强度均降低。需要纵向研究来确认样本熵与青春期之间的关联，评估随着更多男性真正进入青春期是否会出现更强的关联，并厘清潜在的混杂因素。
本研究发表在《Developmental Cognitive Neuroscience》，旨在探讨9-10岁儿童早期青春期发育与静息态fMRI信号熵之间的关联。青春期是大脑结构和功能发生显著重塑的关键时期，理论认为青春期激素变化可能“打开”神经系统的可塑性，从而增强对环境输入的敏感性。熵作为神经信号复杂性的度量，能够反映大脑的灵活性和适应能力，在生命周期中呈倒U型变化。然而，尚无研究考察青春期发育阶段中熵的变化。研究人员利用美国青少年脑认知发展（ABCD）研究第一波数据，纳入6838名年龄8.92–11.08岁的儿童，其中49.6%为男性，计算每个皮层顶点和皮层下体素的静息态fMRI样本熵，并分别考察其与父母报告的近似Tanner分期和唾液激素（脱氢表雄酮[DHEA]、睾酮、雌二醇）水平的关联，按性别分层建模。
关键技术方法方面，数据来自ABCD研究基线，涵盖美国21个地点的多样化样本。fMRI数据采用ABCD-HCP流程预处理，并使用powseR包从每个被试的400个低运动容积中计算样本熵（模板长度m=2，容差r=0.325）。青春期发育采用父母版青春期发育量表（PDS）推导的近似Tanner分期，以及唾液DHEA、睾酮（男性和女性）和雌二醇（仅女性）测量。统计采用逐灰质点的线性混合效应模型，以家庭和地点作为随机效应，并通过10,000次置换检验控制族系误差（FWE）。所有分析按性别分层，并进行了调整年龄及调整社会人口学协变量的敏感性分析。
研究结果部分如下。
3.1. Entropy associations with approximated Tanner stage
近似Tanner分期与熵在颞叶、顶叶和枕叶的大部分区域呈中到大效应量的正相关（β约为0.06–0.1），女性关联强度显著大于男性，且男性仅在颞叶和顶叶的小部分区域在FWE校正后显著。调整年龄后，显著区域面积减小；进一步调整种族/家庭收入/父母教育/BMI后，仅女性少数区域仍显著。探索性全脑熵分析显示BMI解释最大比例方差，青春期状态未能解释额外方差。
3.2. Entropy associations with pubertal hormones
3.2.1. DHEA
女性DHEA与熵的关联模式与Tanner分期相似，但效应量稍弱，显著区域位于颞叶、顶叶、枕叶及额极；男性DHEA关联比其与Tanner分期关联更强，尤其在颞叶、枕叶、感觉运动皮层和额极。调整年龄后区域减小；调整社会人口学协变量后仅极小区域显著。全脑熵分析显示，女性BMI解释最大方差，DHEA无显著贡献；男性BMI最大，DHEA仍显著但贡献较小。
3.2.2. Testosterone
女性睾酮与熵的关联较弱，显著区域局限于前颞叶小面积、枕叶和额极；男性睾酮关联与DHEA类似，在右侧前颞叶、右侧腹内侧额叶和额极存在显著小区域。年龄调整后女性几乎无显著关联，男性显著区域减少；社会人口学协变量调整后无显著关联。
3.2.3. Estradiol (Females only)
女性雌二醇与熵的关联是各指标中最弱的，最显著区域位于右侧前颞极；年龄调整后区域减小，协变量调整后无显著关联。
讨论部分指出，研究首次发现早期青春期发育与枕叶、顶叶、颞叶等联合皮质区域的静息态fMRI熵升高相关，且对DHEA尤为敏感。这些脑区沿感觉运动-联合皮质轴成熟，与感官整合、注意和社会认知功能相关，作者认为熵增加可能是青春期神经可塑性增加的一个标志。研究人员强调，DHEA升高可能代表肾上腺功能初现对大脑的预备性重塑作用，而非仅由性腺激素驱动。然而，校正BMI、社会经济地位等早发育相关变量后，关联显著减弱，表明这些混杂因素可能通过直接或间接途径影响结果。BMI在方差分解中占比最高，可能作为早发育的一个领先指标。由于男性在此年龄段青春期变异有限，其较弱关联尚不能确定是性别差异还是发育时间差所致。
结论部分：本研究提供了首个证据，表明脑熵变化与早期青春期发育相关。研究人员希望这些发现将促进更严格的理论和假设驱动的研究，以描绘脑熵变化的发育进程；这类研究应关注重叠且交互的青春期过程，涵盖特定的激素轨迹以及更广泛的青春期状态指标，并设计为对性别、青春期阶段和年龄均敏感。
