跨波次血糖标志物可比性对糖尿病发病率估计的人群层面影响：一项CHARLS敏感性分析

《Diabetes Epidemiology and Management》：Population-level impact of cross-wave glycaemic marker comparability on estimated diabetes incidence: a CHARLS sensitivity analysis

　　

人群层面的纵向调查是糖尿病监测的核心，因其可量化发病率、描述疾病负担变化并识别需进行预防的群体。这些估计依赖于各调查波次间结局测量的一致性。当糖尿病通过超过固定生物标志物阈值来定义时，即使测量尺度出现适度的系统性偏移，也可能改变被归类为发病病例的数量。

HbA1c被广泛使用，因其反映较长时间段的血糖水平且无需空腹。当采用适当的标准化方法测量时，HbA1c≥6.5%（48 mmol/mol）被接受为诊断标准[1,2]。尽管国际标准化已改善了可比性，但测得的HbA1c仍受分析校准、标本处理以及影响红细胞葡萄糖暴露的生物学因素影响[3,4]。HbA1c还随年龄及其他非血糖特征而变化，且其与葡萄糖的关系在不同个体和人群间存在差异[5,6]。已有研究描述了同一访视内HbA1c与空腹血糖之间的不一致性[7,8]，以及糖尿病发生前的纵向血糖轨迹[9,10]。这些研究未涉及同一调查不同波次间测量过程变化的问题。葡萄糖同样受短期生物学变异和采血前变异的影响，方法变更可改变阈值分类[4]。因此，当葡萄糖检测方法也发生变更时，排除HbA1c的定义并不能免受跨波次测量变化的影响。

中国健康与养老追踪调查（CHARLS）于2011年和2015年采集了静脉血样本[11,12]。公开文件描述了不同的实验室检测程序：2011年HbA1c采用硼酸盐亲和层析法，葡萄糖采用酶比色法[13]；2015年HbA1c采用高效液相色谱法，葡萄糖采用己糖激酶法[12]。目前尚无公开的桥接研究报告使用两种波次特异性程序检测相同标本。尽管如此，CHARLS数据已被用于使用跨波次常见诊断阈值来估计糖尿病发病率[14]。这一无记录的测量转换对发病率估计的人群层面影响尚未被量化。

研究人员因此量化了在无基线糖尿病的CHARLS参与者中，四年糖尿病发病率估计对HbA1c和葡萄糖跨波次可比性不同假设的敏感性。研究人员比较了观察定义与仅HbA1c、仅葡萄糖以及将2015年测量值映射至2011年尺度的联合映射。研究人员还检验了配对标志物变化、加权HbA1c分布、重复生物标志物测量的选择性、预设敏感性分组以及后续自我报告的糖尿病。综合分析量化了标志物特异性可比性假设对发病率估计的影响，并阐明了有记录的实验室转换所引入的不确定性。

**论文解读：跨波次血糖标志物可比性对中国健康与养老追踪调查糖尿病发病率估计的影响——一项基于映射方法的敏感性分析**

**一、研究背景与意义**

基于人群的纵向调查是糖尿病监测的重要基石，其核心价值在于能够量化发病率、追踪疾病负担的动态变化，并为预防策略的制定提供目标人群依据。此类研究的一个关键前提，是在不同调查波次之间保持结局定义和测量的一致性。当糖尿病的诊断依赖于跨越固定的生物标志物阈值（如HbA1c≥6.5%或空腹血糖≥7.0 mmol/L）时，测量尺度的任何微小系统性偏移，都可能导致大量个体的分类状态发生改变，进而严重影响发病率的估计。

HbA1c作为反映2-3个月平均血糖水平的指标，因其无需空腹且受短期饮食波动影响较小，已被广泛用于糖尿病的诊断和监测。然而，尽管有国际标准化程序（如NGSP）的保障，HbA1c的测量结果仍会受到分析校准、标本处理等多种因素的干扰。更重要的是，当纵向调查在不同波次间更换了HbA1c或血糖的检测方法时，即便这是出于技术进步或标准化考虑，其背后的测量可比性问题便会浮出水面。若忽视此种跨波次测量方法的变更，直接应用统一的诊断阈值，将可能产生虚假的发病率变化趋势或掩盖真实的流行病学规律。

中国健康与养老追踪调查（CHARLS）作为一项全国性的大规模纵向研究，分别在2011年和2015年采集了参与者的静脉血样本。公开的研究文档显示，这两个波次在实验室检测方法上存在显著差异：HbA1c的检测从2011年的硼酸盐亲和层析法更换为2015年的高效液相色谱法，血糖检测也从酶比色法更换为己糖激酶法。然而，科研界并没有公开的"桥接研究"来验证这两种方法学变更对测量结果一致性的具体影响。尽管如此，已有研究直接使用这两波数据中的HbA1c和血糖阈值来定义糖尿病发病，这无疑给发病率估计的准确性带来了巨大的不确定性。本研究正是基于这一方法学漏洞，旨在系统量化这种无记录的测量方法转换对人群糖尿病发病率估计的影响，为后续使用CHARLS及其他类似队列的研究提供方法学参考和警示。

**二、主要技术方法与研究设计**

本研究是一项基于CHARLS公开数据的二次纵向分析。研究采用了多层次的敏感性分析框架。首先，研究人员定义了核心分析队列，即2011年基线时无糖尿病、具有完整2015年HbA1c和血糖测量数据及有效抽样权重的参与者（n=6,493）。为了应对可能由随访缺失导致的选择偏倚，研究人员构建了逆概率加权（IPW）模型，通过纳入基线年龄、性别、血糖、血脂等多种协变量，评估并调整了进入重复生物标志物测量队列的选择性。

研究的关键在于构建跨波次标志物映射方法。为了模拟不同可比性假设下的2015年测量值，研究人员开发了三种核心映射策略：（1）加权线性（仿射）映射，将2015年HbA1c分布通过均值和标准差调整至2011年的分布尺度；（2）加权分位数映射，将2015年每个HbA1c值的位置替换为2011年分布中对应分位数的数值；（3）以葡萄糖为锚点的条件映射，该方法建立了2011年和2015年HbA1c与空腹状态、年龄、性别等变量的回归模型，将2015年个体的HbA1c预测至其在2011年模型关系下的预测值。类似的映射策略也被应用于血糖指标，包括整体映射和按空腹状态分层的映射。研究的主要结局是2015年判定的四年累积糖尿病发病率，通过比较观察定义和不同映射情景下的估计值来量化测量转换的影响。

**三、研究结果**

**1. 参与者流程与基线特征**：研究从2011年11,847名有血液样本的参与者中，筛选出10,041名无基线糖尿病的合格人群。其中6,493人进入主要分析队列（占合格人群的64.7%）。与未纳入分析的参与者相比，纳入者更年轻，尿酸和胱抑素C水平更低。经过逆概率加权后，组间协变量的标准化均数差减小，但模型区分能力（C统计量）仅为0.57，提示仍存在未测量的混杂因素可能影响重复测量参与的可能性。

**2. 替代定义下的四年累积发病率**：这是本研究的核心发现。在观察定义下，基于HbA1c和血糖的复合定义得到的四年糖尿病发病率为10.11%（95% CI 8.41-12.28），而仅基于血糖和诊断/用药的定义得到的发病率为4.26%（95% CI 3.58-4.94），两者相差5.85个百分点。这一巨大差异在应用不同映射方法后显著缩小。将2015年HbA1c映射至2011年后，发病率估计降至4.45%-4.58%；仅对血糖进行映射后，估计值在4.27%-5.67%之间；当对HbA1c和血糖进行联合映射时，估计发病率最高为5.90%。这表明，观察到的HbA1c纳入定义可能高估了真实的发病率，而发病率的具体数值取决于对两个标志物跨波次可比性的假设。

**3. 配对标志物的纵向变化**：对同一参与者前后两次测量值的直接比较揭示了方向相反的变化趋势。在7,581名有配对HbA1c数据的参与者中，加权平均HbA1c从2011年的5.25%上升至2015年的6.02%，91.3%的参与者表现为HbA1c升高。相反，在7,488名有配对血糖数据的参与者中，平均血糖从6.11 mmol/L下降至5.78 mmol/L，68.1%的参与者表现为血糖下降。在两项指标均完整的7,433名参与者中，有61.6%的人呈现出HbA1c升高而血糖下降的相反趋势，两个变化的Pearson相关系数为0.382。这种系统性的、方向相反的分布偏移强烈暗示了至少一种标志物的测量方法在跨波次间发生了可比性问题。

**4. 敏感性和亚组分析**：在严格的基线完整队列中，应用HbA1c映射后，发病率估计为4.24%-4.36%，与主要分析结果一致。在双波次均空腹的亚组以及血红蛋白和平均红细胞体积稳定的亚组中，HbA1c映射后的发病率约为4.5%-4.6%，也复现了主要结果。此外，后续的模型诊断和残差尺度敏感性分析也均支持了主要结论的稳健性，进一步排除了贫血等生物学因素作为唯一解释，并将矛盾指向了测量方法的变更。

**5. 后续自我报告糖尿病**：研究人员追踪了不同2015年分类参与者在2018年和2020年自我报告糖尿病的情况。结果显示，仅通过观察HbA1c定义（映射后转为阴性）的个体，其在2018年（14.84%）和2020年（19.68%）报告糖尿病的概率显著低于通过HbA1c非依赖定义识别的病例（52.55%和58.65%），但仍高于无2015年发病的个体。这提示，观察到的HbA1c升高并非纯粹的测量伪影，可能反映了一部分真实的高血糖风险，但将流行性定义直接用于发病率估计确实会引入较大程度的误分类。

**四、讨论与结论总结**

本研究通过对CHARLS数据的深入分析，明确指出在纵向调查中，跨波次生物标志物测量方法的可比性是结局有效性的核心组成部分，而非可以被忽略的技术细节。研究人员以糖尿病为例，证实了在未进行桥接研究的情况下，估计的四年级发病率在4.26%至10.11%的巨大范围内波动。这种不确定性不仅影响疾病负担的精确量化，也可能误导公共卫生政策的制定，并对探索糖尿病危险因素的关联性研究造成偏倚。研究者认为，无论是HbA1c还是血糖检测方法的变更，都可能造成观察到的发病率变异。他们强烈建议，在条件允许的情况下，应优先进行桥接研究，即用两种波次的方法重新检测同一批标本，以直接量化方法学差异。当桥接研究不可行时，进行此类敏感性分析以展示结论对测量假设的依赖程度，就显得至关重要。

研究人员最终得出结论：在CHARLS队列中，估计的四年糖尿病发病率在观察定义和不同的标志物映射情景下差异巨大（4.26%至10.11%）。对HbA1c、血糖或两者进行映射，均在不同程度上缩小了与观察到的HbA1c包含性定义之间的差距。由于缺乏桥接测量，真实的发病率和HbA1c与血糖各自对差异的贡献仍然是未知的。纵向糖尿病监测应将所有受影响的血糖标志物的可比性视为结局有效性的一部分，并在无法直接校准时，提供清晰标记的敏感性分析。本研究的发现为所有利用类似纵向队列进行糖尿病流行病学研究的科学工作者提供了重要警示：必须严格审视实验室方法变更带来的潜在偏倚，以确保研究结论的可靠性和科学性。