临床前实验已揭示了许多关于阿片戒断的知识，但未能发现新的治疗方法。临床前文献以雄性大鼠纳洛酮诱发的吗啡戒断实验为主。这些研究报告了多种针对阿片戒断的候选治疗方法，但均未获得临床批准。人类和动物研究均支持的一个主要问题是，拮抗剂诱发的戒断与大多数阿片使用者经历的自发性阿片戒断不同。第二个问题在于动物研究普遍集中于躯体症状（例如，湿狗样抖动）。尽管躯体症状可能具有干扰性，但焦虑、快感缺失和疼痛才是导致痛苦并驱动复发的症状。躯体症状还存在一个问题，即它们容易被具有镇静或运动效应的治疗所抑制。解决这些问题的一个潜在方案是使用自愿的家笼跑轮运动作为阿片戒断的更普遍测量指标。跑轮运动提供了一种连续且客观的测量方法，非常适合评估自发性戒断随时间的幅度和持续时间。阿片戒断引起的跑轮运动减少，将有效治疗的定义从抑制行为（躯体症状）转变为恢复行为（跑轮运动），从而避免由镇静或运动效应产生的混杂因素。本综述详细分析了啮齿类动物的阿片戒断实验，强调了外部效度方面的潜在问题，并描述了使动物实验与阿片戒断的临床表现相一致的跑轮运动实验，以促进新疗法的开发。
1. 引言
阿片依赖是一个主要的健康问题，治疗选择有限。依赖定义为停药后出现戒断症状。阿片戒断症状的严重程度是维持阿片使用的关键因素。预防依赖或减轻戒断症状的治疗是促进戒断过渡的重要研究目标。尽管已有一千多项研究，阿片戒断的药物治疗仍集中于美沙酮和丁丙诺啡替代疗法——这些药物于20世纪60年代引入，至今用于以受控方式维持阿片依赖。治疗的进展受到临床研究中伦理和实践问题（例如，随机分配到阿片组和非阿片组）以及临床前研究外部效度问题（例如，当前的动物模型是否能复制人类阿片戒断）的限制。本综述的目的是检查啮齿类动物阿片戒断研究与阿片戒断临床表现之间的一致性。目标是概述新方法，以更好地使啮齿类动物研究与临床情况保持一致，从而促进治疗阿片依赖和戒断的新疗法开发。
本综述是对临床前文献进行广泛深入分析的结果。主要数据库搜索使用检索词“自发”、“吗啡或阿片”和“戒断”在PubMed数据库中进行。二次搜索通过检查PubMed列出的相似文章和原始搜索中文章引用的文章进行。每篇文章均被阅读并根据所用阿片类药物、给药方法、性别和物种以及戒断评估方法进行分类。另一次更针对性的PubMed搜索针对纳洛酮诱发的戒断治疗进行。
2. 人类阿片依赖
阿片类药物的使用历史悠久且复杂。一方面，阿片类药物是治疗疼痛最有效的药物。另一方面，阿片依赖发展迅速且难以治疗。19世纪美国阿片类药物可及且不受监管。阿片依赖问题促使美国许多州颁布法律限制获取，最终在1914年通过《哈里森麻醉品法》后实施联邦监管。20世纪大部分时间里阿片使用率较低。这种情况在20世纪90年代发生变化，当时阿片类药物被推广为治疗慢性疼痛的安全药物（Jannetto, 2021, Jones et al., 2018）。阿片处方随之增加，导致阿片依赖和过量死亡人数同步上升（Compton, 2023, Goldshear et al., 2025）。芬太尼及芬太尼类似物等高效阿片类药物的可及性使阿片依赖变得更加致命（Hedegaard et al., 2021）。
阿片戒断使得在没有医疗干预的情况下难以停止使用。在大多数情况下，这些症状在停药后自发出现。临床阿片戒断量表（COWS）和主观阿片戒断量表（SOWS）是用于测量人类戒断严重程度和症状的两种评估工具（Henningfield et al., 2020）。COWS是一个由临床医生实施的11项量表，最严重戒断得分为48分。SOWS允许经历戒断的人对其症状在0-4分范围内进行评分，涵盖16个维度，最高得分为64分。这些量表关注生理症状（如痛觉过敏、震颤、痉挛、腹泻、呕吐、失眠、出汗、流鼻涕、打哈欠）和心理症状（如焦虑、烦躁不安、易怒、烦躁不安）（Kosten and Baxter, 2019, Rothwell et al., 2009）。这些症状可在最后一次阿片给药后4小时出现，并持续10天或更久。峰值效应通常发生在最后一次阿片暴露后24至72小时（Pergolizzi et al., 2020）。
大约85%的注射阿片类药物的人在6个月内经历自发性戒断（Bluthenthal et al., 2020）。阿片戒断也可通过给予阿片受体拮抗剂（如纳洛酮，即纳尔坎）来诱发。纳洛酮和纳曲酮均已被用于诱发戒断，但绝大多数研究使用纳洛酮。诱发性戒断与自发性戒断的区别在于症状发作几乎是立即的且持续时间短。纳洛酮半衰期短，因此如果体内仍有阿片类药物或恢复阿片消费，戒断症状会消失。事实上，恢复阿片使用通常用于缓解戒断症状，无论是自发性还是诱发性戒断。在人类中，诱发性戒断仅发生在有人接受纳尔坎以逆转过量，或作为医疗机构内计划性治疗以促进戒断过渡时。自发性戒断更为常见，只要阿片使用被中断，无论是有意还是因为缺乏阿片获取途径。
尽管阿片依赖在男性和女性中均发生，但女性往往对处方阿片类药物（如吗啡）产生依赖，而男性更可能对非法阿片类药物（如海洛因）产生依赖（Little and Kosten, 2023）。从初次使用到阿片依赖的进展，女性往往比男性更快（Nkemjika et al., 2025），且女性的戒断症状更严重（Concato et al., 2024）。最常见的治疗是阿片替代疗法，即使用长效阿片类药物如丁丙诺啡和美沙酮替代短效阿片类药物如吗啡、海洛因和芬太尼（Pergolizzi et al., 2020）。尽管这些治疗具有重要价值，包括丁丙诺啡的自发性戒断比吗啡温和（Tompkins et al., 2014），但丁丙诺啡和美沙酮是阿片类药物，仅能掩盖阿片戒断而不减少依赖。使用临床相关的阿片戒断动物模型是开发新型非阿片类治疗的重要步骤。
3. 啮齿类动物中的诱发性戒断
对阿片依赖动物模型的大量投资揭示了许多关于阿片依赖的神经机制，但在新疗法方面未能取得回报。绝大多数研究考察了雄性大鼠中纳洛酮诱发的吗啡戒断。令人惊讶的是，很少有研究考察雌性啮齿类动物、吗啡以外的阿片类药物或自发性戒断的评估，尽管这些研究已变得更加普遍。
临床前研究聚焦于拮抗剂诱发的戒断，因为诱发会在给予阿片受体拮抗剂后立即引发显著症状。典型实验给予吗啡5至9天，但根据实验设计，可在单次注射后或每日两次注射12天或更长时间后诱发戒断。大多数研究评估戒断的躯体症状，如湿狗样抖动、扭体和腹泻，在纳洛酮给药后持续30分钟。其他结局指标包括痛觉过敏、触觉敏感性作为易激惹的测量、逃避行为作为烦躁不安的测量，以及条件性位置厌恶作为不愉快感的测量。
潜在治疗可与阿片类药物共同给药以预防依赖发展，或与纳洛酮共同给药以预防戒断症状。与阿片类药物共同给药的临床相关性有限，因为人们不太可能在阿片使用早期意识到依赖。大多数临床前实验在纳洛酮给药前立即给予潜在治疗以缓解戒断症状。这些研究最令人惊讶的结果是，各种候选治疗均能减轻戒断症状。表1显示了2016年至2025年十年间评估大鼠阿片戒断新疗法的实验结果。这些研究显示了29种针对纳洛酮诱发阿片戒断的“有效”治疗。
4. 人类症状与大鼠评估的对比
表1中没有任何药物被批准用于人类，这一事实表明动物模型存在严重缺陷。公平地说，药物审批过程可能超过十年。然而，如果过去能代表未来，这些治疗不太可能被批准用于人类。人类和啮齿类动物阿片戒断最显著的区别是，实验室实验中广泛使用阿片受体拮抗剂来诱发戒断。纳尔坎（即纳洛酮）的可及性增加提高了人类中诱发性戒断的发生率，但自发性戒断比诱发性戒断更常见，且是更大的临床问题。拮抗剂诱发的戒断在实验室中具有优势，因为症状显著且在拮抗剂给药后立即发生。相比之下，自发性戒断发作渐进且时间过程延长。在人类中，症状在7-10天内演变，峰值强度在第1-3天（Pergolizzi et al., 2020）。
人类阿片戒断与啮齿类动物实验进行方式之间的其他几个差异也可能导致从大鼠外推至人类的问题。人类自行给药阿片类药物，而啮齿类动物通常接受重复注射或连续皮下给药。人类服用阿片类药物数月或数年，而啮齿类动物实验通常持续3至10天。人类往往复发并经历多次戒断，而动物研究仅研究单次戒断（Azar et al., 2004）。人类戒断评估侧重于生理和心理症状，而动物研究评估侧重于躯体症状。尽管如此，将动物评估扩展至包括焦虑和厌恶等心理症状的趋势显而易见。表2显示人类和啮齿类动物评估的症状之间存在惊人的重叠。这种重叠是积极信号，但有点误导。出于实际原因，动物实验通常仅评估Gellert-Holtzman量表（Gellert and Holtzman, 1978）中包含的躯体症状，而非像人类SOWS和COWS那样进行全面戒断评估。
5. 诱发性与自发性戒断的比较
拮抗剂诱发的戒断能否很好地模拟自发性戒断，这个问题难以回答。存在明显差异，例如拮抗剂诱发的戒断症状突然发作且持续时间短，而自发性戒断则渐进发作且效应持久。也有相似之处。如表2所示，许多相同症状被诱发，并且根据实验，可在两种情况下进行评估。不清楚的是症状的模式和幅度是否相同。由于阿片剂量、给药持续时间和评估症状的差异，跨实验比较症状几乎不可能。即使在同时评估拮抗剂诱发和自发性戒断的实验中，不同的方法论也常常妨碍比较（表3）。
表3中列出的前五篇文章使用相同方法诱导依赖。然而，只有前两篇以相同方式评估戒断症状。这两篇文章（Ayoub et al., 2021, Schulteis et al., 1998）表明，与自发性戒断相比，纳洛酮诱发的戒断症状更为显著。这种比较因自发性戒断症状取决于评估时间而复杂化。在一项研究中，吗啡去除后8小时出现的戒断性焦虑在12小时时消失（Schulteis et al., 1998）。这种效应消失可能是由于重复测试而非戒断症状的短暂性。大多数其他研究在阿片给药终止后24或36小时评估并报告戒断症状（见表3）。
最直接的纳洛酮诱发与自发性戒断比较是在小鼠中每日两次羟考酮注射8.5天后进行的（Carper et al., 2021）。在8.5天治疗结束后6、24和48小时，额外注射一次羟考酮后通过纳洛酮诱发戒断——这些时间点与自发性戒断评估时间一致。在所有三个时间点，纳洛酮诱发组的戒断评分（6、24和48小时时评分分别约64、42和28）远高于自发性戒断组（评分分别约9、30和11）。
最近一项在人类中比较纳洛酮诱发和自发性戒断的研究得出了相似但更细致的结论（Martinez et al., 2026）。86名阿片使用障碍患者（96.5%为男性）被给予选择接受纳洛酮诱发（N=58）或自发性戒断（N=28）的机会。两种情况下均诱发了许多戒断症状，但症状的幅度和模式不同。纳洛酮诱发组中大多数症状的幅度高于自发性戒断组。Martinez及其同事总结道：“诱发性戒断范式……（a）产生比以前认为的更复杂和异质的症状模式，（b）未能完全代表经历自发阿片停止的个体所经历的戒断体验范围。”这项研究和上述临床前研究对拮抗剂诱发戒断实验作为自发性戒断模型的外部效度提出了质疑。
外部效度问题在考察阿片戒断潜在治疗的实验中尤为重要。表1显示多种治疗在减少啮齿类动物纳洛酮诱发的戒断方面有效。鉴于拮抗剂诱发和自发性戒断的症状模式不同（Martinez et al., 2026），针对拮抗剂诱发戒断的治疗可能无法推广至自发性戒断。表1中的许多治疗减少了躯体症状。尽管躯体症状常见且易于测量，但有效治疗还必须减轻导致最大痛苦的症状，如烦躁、焦虑、失眠、胃肠问题和痛觉过敏。这些是扰乱行为并驱动复发的症状。
6. 啮齿类动物自发性戒断研究
评估自发性阿片戒断的啮齿类动物实验数量已从20世纪70年代和80年代的少数几个增加到过去16年（2010-2025年）的55个。在过去40年（1987年至2026年初）中，大多数考察自发性阿片戒断的文章（共79篇中52篇）通过给雄性大鼠给药吗啡诱导依赖。这些文章中有46篇列于表4（另外8篇来自Morgan实验室的自发性戒断实验显示在表5中）。其中8个实验测试了雄性和雌性大鼠（Allahverdiyev et al., 2015, Bobzean et al., 2019, Jenkins et al., 2026, Lamanna-Rama et al., 2023, McKelvey et al., 2025, Morgan et al., 2021, Morgan and Nguyen, 2024, Radke et al., 2015）。另外13个实验考察了美沙酮和丁丙诺啡（Palma et al., 2015）、海洛因（Gipson et al., 2021, Park et al., 2013, Shaham et al., 1996）、舒芬太尼（Mucha et al., 1990）或芬太尼（Bruijnzeel et al., 2007, Bruijnzeel et al., 2006, Liu et al., 2008, Lohmann and Smith, 2001, Morgan et al., 2023, Towers et al., 2022, Townsend et al., 2021, Uddin et al., 2021）给药后大鼠的自发性戒断。我们的搜索还发现了14个小鼠自发性戒断实验（Abe et al., 2015, Allahverdiyev et al., 2015, Alvarez-Bagnarol et al., 2023, Bedard et al., 2023, Contreras et al., 2024, Farhadi et al., 2024, Li et al., 2022a, Liang et al., 2008, Madayag et al., 2019, Matinfar et al., 2013, Papaleo and Contarino, 2006, Taylor et al., 2016, Welsch et al., 2023, Wu et al., 2025）。
基于性别（雄性）、阿片（吗啡）和物种（大鼠）的有限变异性被广泛的吗啡给药程序和评估症状所抵消（表4）。表4中的文章按吗啡给药持续时间排序，以显示连续吗啡给药通常用于短持续时间（3-7天），而自身给药范式通常使用长持续时间（15-38天）。到目前为止，最常见的方法是每日两次注射，持续4至16天。与纳洛酮诱发的戒断一样，大多数考察自发性戒断的研究评估了躯体症状（例如，湿狗样抖动、牙齿打颤、腹泻）。这些症状在Gellert and Holtzman（1978）中描述，通常汇总为总戒断评分。仔细分析表4发现，焦虑、快感缺失、社交互动以及生理变化如激素水平、神经活动或蛋白质水平变异也被评估。
自发性戒断的一个主要挑战是知道何时进行评估。表1中的研究从吗啡给药终止后8小时到6周不等。大多数实验在吗啡给药终止后1-4天评估戒断症状。一些实验试图通过跨天测试来捕捉戒断症状的时间过程。尽管评估戒断症状的时间过程是重要问题，但此类数据可能因重复测试引起的学习效应而混淆。此外，不同症状的时间过程可能不一致。也就是说，躯体症状可能在最后一次吗啡注射后24小时达到峰值，而快感缺失可能晚3或4天达到峰值。很少有实验评估不同症状的时间过程。如表4所示，不同戒断症状的时间过程在不同实验之间是可获得的，但这种比较因阿片给药（例如，方法、剂量、持续时间）和症状评估时间的差异而复杂化。
7. 自发性戒断的连续评估
体重减轻是一种随时间的简单评估方法。尽管体重通常每天评估一次，但它提供了动物状态的某种连续测量，并被广泛用于记录阿片戒断。虽然表4中仅偶尔列出体重减轻，但在许多实验中体重减轻被用作戒断的补充测量。平均动脉压（McNally and Carrive, 2006）、脑电图（EEG）记录（McKelvey et al., 2025）和蔗糖消耗（Mucha et al., 1990）是用于连续评估戒断的其他方法。发声也可用作戒断的连续测量，尽管迄今仅用作急性测量（Vivian and Miczek, 1991）。
评估运动活动是更常见的连续评估戒断的方法。表4中的六个实验来自两个不同实验室，将大鼠置于带有两个光电束的笼子中，以测量戒断期间的运动活动（Caillé et al., 1999, Georges et al., 1999, Stinus et al., 1998, van der Laan et al., 1991, van der Laan and de Groot, 1988, van der Laan and van’t Land, 1992）。这些研究的主要发现是活动减少和昼夜节律活动幅度减弱。家笼活动评估允许随时间的连续测量，并减少了将大鼠移至测试室造成的压力。问题在于戒断效应相对较小，因为小笼子限制了活动。
我们通过在鼠笼中放置跑轮增强了活动测量。大鼠进行高水平的自愿跑动（例如，通常每天超过10,000米），其中近90%的跑动发生在昼夜节律的黑暗期（Morgan and Ataras, 2022, Morgan and Nguyen, 2024）。自愿跑轮运动的变化并非阿片戒断所特有，而是健康的衡量指标。扰乱健康的刺激，无论是由疼痛、药物副作用还是阿片戒断引起的，都会扰乱自愿跑轮运动（Kandasamy et al., 2018, Kandasamy et al., 2017a, Kandasamy and Morgan, 2021, Morgan and Ataras, 2022）。数据完全客观、易于量化，且不受操作压力影响，而这些问题在评估标准戒断躯体症状时是有问题的。此外，大多数实验在昼夜节律的亮期评估戒断行为，因为观察行为更容易。跑轮运动通过收集活跃黑暗期和较少活跃亮期的数据克服了这个问题。跑轮运动数据可以按分钟、小时、整个黑暗期或亮期或每日测量进行分析。连续可量化的测量允许评估阿片戒断的幅度和持续时间——这是其他戒断测量方法很少具备的能力。
跑轮运动在筛选治疗阿片戒断的药物方面尤其有用。大多数治疗实验将成功定义为抑制阿片戒断所引起的行为的能力。如前所述，许多药物可能因镇静、运动或不舒服的副作用（例如，恶心、烦躁）而抑制行为。相比之下，戒断引起的跑动减少需要治疗恢复正常的跑动。具有镇静、运动或不愉快副作用的药物将被拒绝，因为它们抑制跑轮运动，正如我们之前的实验所示（Hickey et al., 2025, Kandasamy et al., 2018, Kandasamy et al., 2017a）（Kandasamy阿片；Hickey THC）。
8. 阿片戒断对自愿跑轮运动的影响
我们已发表八篇使用跑轮运动评估阿片戒断的文章（表5）。其中七个实验考察了自发性戒断，六个是吗啡，一个是芬太尼。一个实验考察了纳洛酮诱发的戒断（Morgan and Ataras, 2021）。六个考察吗啡自发性戒断的实验使用了连续和重复给药，并产生了一致的结果：戒断导致跑动减少。下面描述的这些实验的具体结果强调了使用跑轮运动收集连续、客观数据的价值——这些数据揭示了戒断的幅度和时间过程。
数据收集的第一步是让大鼠在跑轮上适应至少一周。一周后可达到高水平的跑动。我们通常在进行实验操作前收集8至11天的基线跑动数据。对我们许多实验汇总基线数据的分析显示，雌性大鼠比雄性大鼠活跃得多（图1）。在适应第10天，雌性大鼠在12小时黑暗期平均跑动6464 ± 366转，而雄性大鼠为2506 ± 405转。雌性大鼠在亮期也比雄性大鼠活跃（723 ± 65转对比405 ± 91转），尽管跑动水平低得多。黑暗期跑动持续增加长达3周后才达到稳定渐近线。我们的数据显示，在适应第四周结束时，雌性大鼠黑暗期平均约15,000转，雄性大鼠8000转（Morgan & Nguyen 24）。这些实验使用直径33厘米的Tecniplast跑轮（Starr Life Sciences Corp），因此每转约1米。我们早期使用自制系统和廉价Kaytee轮子的实验产生的基线跑动水平低得多（Kandasamy et al., 2017b, Kandasamy et al., 2016）。
图1还显示了昼夜活动的显著变化。黑暗期开始时的跑动水平较高，随着亮期临近逐渐下降。亮期大部分时间几乎没有跑动。在Sprague-Dawley大鼠中，约87%的跑动发生在昼夜节律的黑暗期。此数字基于12小时黑暗期和亮期前10小时的小时跑动率。亮期最后2小时不包括在分析中，因为那是我们进入动物房称重、注射和进行饲养的时间。随着黑暗期临近，亮期跑动急剧增加，因此如果包括亮期的活跃部分，上述87%是高估的。
随着大鼠对跑轮经验增加，每日跑轮运动的变化如图2所示（Hickey et al., 2025）。黑暗期跑动逐步增加（图2A）。亮期跑动在所有训练日均保持低水平（图2B）。随着黑暗期跑动增加，黑暗期跑动占总跑动的百分比也增加（图2C）。虽然大多数数据关注跑轮转数，但最大跑速（定义为单个5分钟区间内发生的跑轮转数）也随天数增加（图2D）。除跑动距离外，雌性大鼠的最大跑速高于雄性大鼠。
了解基线活动对于充分理解吗啡戒断对跑轮运动的影响是必要的。个体跑动变化很大，有些大鼠跑得少，有些跑得多。一只雌性大鼠每天跑动相当于马拉松（42,000米或26英里）。为控制这种变异性，我们经常将戒断数据作为基线变化的百分比进行分析。使用廉价的Kaytee跑轮时，大鼠必须达到每天400转的最低阈值才能纳入实验。Tecniplast轮子更大、离地面更低、转动摩擦最小——这些因素均有助实现高跑动水平，因此无需最低阈值。将早期实验的7-8天基线测量移至后期实验的10-11天也产生了更高的跑动水平。基线测量应为两天的平均值，以减少日间变异的影响。
我们大多数实验通过每日两次吗啡注射持续5天或皮下植入两颗75毫克吗啡药片来诱导依赖（见表5）。吗啡注射从5毫克/千克开始，第2和第3天递增至10毫克/千克/注射，第4和第5天递增至20毫克/千克。这些高剂量导致跑轮运动显著减少。雄性大鼠任何高于1毫克/千克的剂量和雌性大鼠高于3.2毫克/千克的剂量均减少跑轮运动（Kandasamy et al., 2017b），2022）。然而，我们的剂量远低于其他阿片依赖研究中通常使用的剂量，后者起始吗啡剂量为10毫克/千克，并常递增至40毫克/千克或更高。通过植入药片或微型泵进行的连续低剂量阿片给药也减少了跑轮运动。耐受性表现为连续吗啡给药后2天内跑动恢复至基线水平。
吗啡戒断对雄性大鼠每日跑轮运动的影响如图3所示。在此实验中（Kandasamy et al., 2017b），大鼠植入两颗75毫克吗啡药片持续3天。手术移除药片（无论吗啡还是安慰剂）导致第1天跑动减少（图3A）。这种减少在经历吗啡戒断的大鼠中更大，并持续2天。在后爪炎症大鼠中相同治疗增强了吗啡戒断的幅度和持续时间，表现为更长时间和更大幅度的跑轮运动减少（图3B）。这一发现与过去关于疼痛减少阿片依赖的猜测相矛盾（Portenoy, 1996）。我们的数据表明，阿片戒断的“疼痛和痛苦”增加了在疼痛治疗终止时复发的风险。阿片使用与疼痛之间的密切关联表明，需要更多研究来考察患有疼痛状态的动物的戒断。除了我们的实验（Kandasamy et al., 2017b, Morgan et al., 2023, Morgan and Ataras, 2022, Morgan and Ataras, 2021, Stickney and Morgan, 2021a）外，我们仅知道另一项研究评估了疼痛状态下大鼠的戒断。该研究是在切口痛小鼠中进行的（Liang et al., 2008）。
芬太尼戒断导致每日跑轮运动相似减少（图4）。芬太尼通过渗透微型泵连续给药3天，使用两个不同剂量。阻断芬太尼给药导致每日跑动减少并持续2天（Morgan et al., 2023）。与芬太尼比吗啡更短的半衰期一致，跑轮运动最大减少发生在戒断第一天，而吗啡戒断大鼠发生在第二天（比较图3A和图4）。两个芬太尼剂量之间无差异，提示最大效应。
对昼夜节律黑暗期和亮期跑轮运动的分析显示吗啡戒断的差异效应。每日两次吗啡注射5天终止后，黑暗期跑动减少，亮期跑动增加（Morgan et al., 2021）。这些跑轮运动变化与阿片戒断引起的失眠所致睡眠/觉醒模式变化相对应（图5）。
尽管基线跑轮运动差异很大，但对基线变化的百分比分析允许比较雄性和雌性大鼠。图6显示在每日两次递增剂量吗啡（5-20毫克/千克）注射6天后的第二天，昼夜节律黑暗期自愿跑轮运动降至基线水平的25%（Morgan and Nguyen, 2024）。雄性和雌性大鼠在戒断评估的所有3天内跑动均低于基线水平。
阿片戒断临床前研究的一个主要目标是开发治疗，如表1中显示的29项研究。跑轮运动提供了一种客观方法，可在无干扰性副作用的情况下评估潜在治疗的疗效。产生干扰副作用的药物和剂量会导致跑轮运动减少。我们已通过高剂量吗啡、丁丙诺啡和四氢大麻酚（THC）证明了这一点（Hickey et al., 2025, Kandasamy et al., 2018, Kandasamy et al., 2017a, Stickney and Morgan, 2021b）。许多潜在治疗可能通过镇静、运动或动机效应减少戒断行为，而针对戒断引起的跑轮运动减少的有效治疗是恢复跑动。如图7所示（Stickney and Morgan, 2021b）。连续给药3天后经历吗啡戒断的大鼠不如安慰剂组活跃，但这种抑制在允许通过笼内铁丝屏障社交的大鼠中大大减轻（图7，上）。同样，给予丁丙诺啡（阿片戒断的常用治疗）可使吗啡戒断大鼠的跑轮运动完全恢复（图7，下）。
上述数据提供了自发性阿片戒断对自愿跑轮运动影响的简要概述。研究表明，在雄性和雌性大鼠中，在无痛和后爪炎症大鼠中，在连续或间歇吗啡给药后，以及给药3天后，均一致出现戒断引起的黑暗期跑动减少。时间过程和幅度均明显，治疗持续时间和疗效也明显。
9. 结论
本综述中的表格显示了诱导阿片依赖和测量戒断的多种方式。尽管存在这种多样性，但阿片戒断症状惊人地一致。这种一致性在一个因素上被打破，即比较拮抗剂诱发和自发性戒断。过去二十年中，评估自发性阿片戒断的啮齿类动物实验增加是使临床前研究与临床情况保持一致积极趋势。自愿家笼跑轮运动通过提供一种连续且客观评估自发性阿片戒断的方法顺应了这一趋势。跑轮运动是筛选潜在阿片戒断治疗特别有价值的方法，因为它区分了恢复行为的治疗与仅抑制行为的治疗。鉴于迄今为止从临床前研究到临床应用的药物转化记录不佳，使用跑轮运动可能是更准确筛选潜在治疗的重要工具。
