《Environment International》：Polystyrene nanoplastics induce cardiotoxicity by driving myocardial metabolic reprogramming via the SDHA/Succinate/HIF-1α axis
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微塑料与纳米塑料（MNPs）已成为无处不在的环境污染物，并日益与不良心血管结局相关，但其诱导的心脏毒性及潜在机制仍知之甚少。本研究整合体内小鼠模型、AC16心肌细胞及人心脏类器官芯片（COoC）平台，多维度评估聚苯乙烯纳米颗粒（PS-NPs）诱导的心脏损伤并阐
微塑料与纳米塑料（MNPs）已成为无处不在的环境污染物，并日益与不良心血管结局相关，但其诱导的心脏毒性及潜在机制仍知之甚少。本研究整合体内小鼠模型、AC16心肌细胞及人心脏类器官芯片（COoC）平台，多维度评估聚苯乙烯纳米颗粒（PS-NPs）诱导的心脏损伤并阐明其关键分子机制。研究人员发现PS-NPs暴露引起小鼠显著的结构与功能性心脏损伤，并在体外导致心肌收缩受损、钙瞬变紊乱及损伤生物标志物升高。值得注意的是，PS-NPs暴露扰乱心肌能量代谢，产生以脂肪酸β-氧化（FAO）受抑和糖酵解活性增强为特征的代谢重编程谱。代谢干预进一步显示，激活FAO或促进线粒体丙酮酸氧化可改善心肌能量状态并减轻心脏毒性，而直接抑制糖酵解则加剧能量耗竭与细胞损伤，提示增强的糖酵解提供部分能量代偿但不足以抵消受损的氧化代谢。机制上，研究结果表明SDHA/琥珀酸/HIF-1α信号轴在此代谢重编程中发挥功能作用：PS-NPs诱导的SDHA下调促进琥珀酸积累与HIF-1α稳定，从而重连心肌能量代谢并促成心脏功能障碍。综上，研究人员揭示心肌代谢重编程是PS-NPs诱导心脏毒性的重要机制，并鉴定SDHA/琥珀酸/HIF-1α轴为PS-NPs暴露与心脏损伤间的潜在分子链接。
研究背景与立项依据：微塑料与纳米塑料（MNPs）经吸入与食入持续进入人体，已在循环、动脉及心肌组织中检出，并与主要不良心血管事件风险升高相关。尽管表型研究证实MNPs在心肌蓄积并损害结构功能，但其分子基础未明。生理状态下心肌能量约60–90%来自脂肪酸β-氧化（FAO）偶联氧化磷酸化（OXPHOS），糖酵解占比小；FAO向糖酵解偏移是心功能不全的核心特征。琥珀酸作为三羧酸（TCA）循环中间体，可通过抑制脯氨酰羟化酶（PHD）稳定HIF-1α，诱发“假缺氧”并促糖酵解、抑FAO，但MNPs是否经此轴扰乱心肌代谢平衡尚属空白。为此，研究人员选用40 nm聚苯乙烯纳米颗粒（PS-NPs）为代表，整合体内小鼠呼吸暴露模型、人AC16心肌细胞及心脏类器官芯片（COoC）动态流体平台，系统解析心脏毒性与SDHA/琥珀酸/HIF-1α轴机制。该研究发表于《Environment International》。
主要关键技术方法：研究采用雄性C57BL/6J小鼠经DSI Buxco吸入系统行4周（亚急性）与12周（亚慢性）PS-NPs梯度剂量暴露；人源AC16心肌细胞行静态浓度梯度处理；由hiPSC分化心肌细胞自组装为心脏类器官（COs）并载入微流控COoC平台，在7°倾角摇床产生动态流进行24 h暴露。机制层面辅以RNA-seq转录组、Seahorse测氧耗率（OCR）与胞外酸化率（ECAR）、LC–MS/MS定量琥珀酸/乳酸/ATP/AMP、Western blot、免疫荧光、SDHA过表达（慢病毒/心肌特异性腺病毒）及药物干预（非诺贝特、2-DG、二氯乙酸DCA、二甲基硫珀酸DMS、PX-478）。
研究结果：
2.1 多维度评估PS-NPs诱导心脏损伤：小鼠超声显示EF与FS剂量时间依赖下降，HE与WGA染色示架构破坏与肥大；COoC中类器官收缩幅度下降、钙瞬变幅度降低且峰峰间期延长；AC16活力降、LDH漏出升、电镜见线粒体损伤，确立三维模型一致性损伤表型。
2.2 PS-NPs暴露损害心脏能量稳态：心转录组KEGG富集锁定TCA循环与OXPHOS；小鼠心ATP/AMP比降，COoC与AC16的OCR参数（基础/最大呼吸、ATP产出、质子漏）及ATP/AMP比均降，证实体能代谢受阻。
2.3 触发FAO-糖酵解重编程：GSEA示FAO/OXPHOS抑制；FAO基因（cpt1b、cpt2、pparα等）mRNA/蛋白降，糖酵解基因（hk1/2、ldha、pdk1等）升；ECAR示基础糖酵解、糖酵解容量与储备升，乳酸蓄积，确认代谢向糖酵解偏移。
2.4 恢复代谢平衡减轻毒性：非诺贝特（激活FAO）与DCA（抑PDK促丙酮酸进TCA）提升AC16与COs的ATP/AMP、降LDH、恢钙瞬变与收缩幅；2-DG抑糖酵解反致恶化，表明糖酵解为代偿而非主能源，重耦联线粒体氧化优于阻断糖酵解。
2.5 诱导SDHA下调与琥珀酸蓄积：TCA差异基因交集获SDHA变动最著；PS-NPs剂量依赖降SDHA mRNA/蛋白（小鼠心、AC16、COs），心组织IHC减染；琥珀酸在小鼠心、COs、AC16中均升高，定位上游事件。
2.6 SDHA过表达经抑琥珀酸挽救表型：SDHA回补降琥珀酸、升活力、降LDH、恢FAO蛋白抑糖酵解蛋白、升ATP/AMP、抑ECAR、善钙处理与收缩；外加DMS（透膜琥珀酸酯）取消保护，证明经琥珀酸依赖途径。
2.7 琥珀酸驱动HIF-1α介导重编程：PS-NPs升总HIF-1α、降其羟化、增核定位，DMS增强之；PX-478抑HIF-1α后FAO蛋白恢复、糖酵解蛋白降，OCR参数回升而ECAR参数回落，确立琥珀酸→HIF-1α→FAO/糖酵解轴。
讨论浓缩：心脏为MNPs易感靶器，既往缺上游机制；本研究示能量代谢扰乱为先导，FAO-糖酵解偏移致ATP危象。DCA与非诺贝特有益而2-DG有害，强调需促丙酮酸线粒体型氧化而非全阻糖酵解。SDHA为上游驱动非继发现象，琥珀酸兼信号代谢物，DMS回补实验证因果。HIF-1α经PHD抑制稳转核，PX-478可逆代谢倾斜。COoC克服静态沉降与单细胞局限，桥接亚细胞代谢与组织收缩功能。局限含SDHA下调上游未明、仅40 nm PS、需其他聚合物/老化塑料/吸附混合物及人群长期验证。
结论翻译：本研究证明PS-NPs在小鼠、人心肌细胞及心脏类器官芯片（COoC）中诱导显著心脏损伤。机制上，PS-NPs通过促进脂肪酸β-氧化（FAO）向糖酵解偏移扰乱心肌能量稳态，导致能量缺乏与心功能障碍。此外，研究人员鉴定SDHA/琥珀酸/HIF-1α轴为该代谢重编程的关键调节者。这些发现揭示心肌代谢重塑是PS-NPs诱导心脏毒性的关键机制，并为纳米塑料暴露相关心血管风险提供新见解。
