《Journal of Clinical Oncology》：Molecularly Guided Therapy Versus Continued Chemotherapy in Unfavorable Cancer of Unknown Primary: Updated Efficacy and Safety From the Randomized, Phase II CUPISCO Study
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CUPISCO（ClinicalTrials.gov标识符：NCT03498521）研究表明，对于既往未经治疗、不良预后的原发灶不明肿瘤（cancer of unknown primary, CUP）患者，在诱导化疗（三个周期）后达到疾病控制者，采用全面基因组
CUPISCO（ClinicalTrials.gov标识符：NCT03498521）研究表明，对于既往未经治疗、不良预后的原发灶不明肿瘤（cancer of unknown primary, CUP）患者，在诱导化疗（三个周期）后达到疾病控制者，采用全面基因组分析（comprehensive genomic profiling, CGP）及随后的分子指导治疗（molecularly guided therapy, MGT）与标准铂类化疗相比，可延长无进展生存期（progression-free survival, PFS）。研究人员报告了额外随访超过1年后的疗效和安全性结果。符合条件的患者按3:1随机分配至MGT组（由分子肿瘤委员会讨论后由研究者选择）或继续接受三个周期化疗。主要终点为PFS。次要终点包括总生存期（overall survival, OS）和安全性。数据截止日期（2024年12月6日），436例患者被随机分配（326例至MGT；110例至化疗）。中位随访时间为37.0个月（范围0.0-67.8）。更新后的中位PFS：MGT组为6.1个月（95% CI，4.7至6.5），化疗组为4.4个月（95% CI，4.2至6.4）（风险比[hazard ratio, HR] 0.75 [95% CI，0.59至0.95]；P=0.017）；中位OS分别为15.2个月（95% CI，13.9至18.4）和12.8个月（95% CI，9.8至15.4）（HR 0.79 [95% CI，0.61至1.02]；P=0.0689）。未发现新的安全性信号。这些更新结果与主要分析一致，证明了CGP及后续MGT的获益，并强调了在初诊时纳入CGP以指导不良预后CUP患者治疗决策的重要性。
原发灶不明肿瘤（cancer of unknown primary, CUP）是一类经组织学确诊但无法确定原发部位的转移性恶性肿瘤，通常预后不良，尤其是非鳞癌亚型。长期以来，经验性铂类化疗是该类患者的标准治疗，但疗效有限，缺乏有效的个体化治疗策略。随着全面基因组分析（comprehensive genomic profiling, CGP）技术在临床中的应用，识别可靶向的分子改变成为可能，分子指导治疗（molecularly guided therapy, MGT）有望改善CUP患者的预后。然而，在这一肿瘤类型中，尚缺乏随机对照试验证实MGT的临床价值。CUPISCO研究是首个针对新诊断不良预后非鳞状CUP患者、评估MGT策略的随机II期试验，其主要分析已显示MGT较标准化疗显著延长无进展生存期（progression-free survival, PFS），但总生存期（overall survival, OS）数据尚不成熟。因此，研究人员在最终数据截止时进行了额外超过一年的随访，以更新和确认疗效及安全性结果。
该研究纳入新诊断、不良预后、非鳞状CUP患者，接受三个周期诱导化疗（研究者选择的铂类标准方案）后达到疾病控制（完全缓解/部分缓解/稳定）的患者按3:1随机分配至MGT组（实验组）或继续至少三个周期化疗组（对照组）。MGT组中，具有可操作分子特征的患者接受相应靶向治疗或阿替利珠单抗单药治疗，无可操作分子特征的患者接受阿替利珠单抗联合化疗。研究主要终点为PFS，次要终点包括OS和安全性。本次更新分析的数据截止日期为2024年12月6日，中位随访时间为37.0个月（范围0.0-67.8）。
研究人员在《Journal of Clinical Oncology》上报告了最终结果。更新分析显示，MGT组的中位PFS为6.1个月（95% CI，4.7至6.5），化疗组为4.4个月（95% CI，4.2至6.4）（HR 0.75 [95% CI，0.59至0.95]；P=0.017），与主要分析一致，证实MGT的PFS获益持续存在。OS方面，MGT组中位OS为15.2个月（95% CI，13.9至18.4），化疗组为12.8个月（95% CI，9.9至15.4）（HR 0.79 [95% CI，0.61至1.02]；P=0.0689），获益趋势偏向MGT，但未达到统计学显著性。安全性分析未发现新的安全信号，MGT组因治疗时间更长而出现更高的治疗相关严重不良事件（adverse events, AEs）、3-5级AEs以及导致治疗停药的不良事件，但各治疗组的安全性特征与其已知的药物安全性一致。
研究人员采用的主要技术方法包括：基于Foundation Medicine的CGP检测肿瘤组织的分子改变，由分子肿瘤委员会讨论决定MGT方案；研究为随机、开放标签、II期试验，按照性别和化疗反应进行分层；疗效分析采用Kaplan-Meier方法估计中位PFS和OS，采用分层对数秩检验比较组间差异，采用分层Cox比例风险模型估计风险比（hazard ratio, HR）及95%置信区间（confidence interval, CI）；安全性数据采用描述性统计。该研究自2018年7月10日至2022年12月9日从多个中心筛选了1,505例患者，其中636例入组，573例（90%）完成诱导化疗；438例达到疾病控制后，436例被随机分配至MGT组（326例）或化疗组（110例）。
**患者与随访**
在最终数据截止时，中位随访时间为37.0个月（范围0.0-67.8）。MGT组和化疗组的基线人口统计学和临床特征均衡。更新分析显示，MGT组的中位PFS为6.1个月（95% CI，4.7至6.5），化疗组为4.4个月（95% CI，4.2至6.4）（HR 0.75 [95% CI，0.59至0.95]；P=0.017），证实MGT显著改善了PFS。根据分层因素和其他关键亚组的PFS分析显示，MGT的获益在各亚组中一致。
**分子特征亚组分析**
在具有可操作分子特征的患者中，接受MGT的患者中位PFS为8.2个月（95% CI，5.0至9.3），而对照组中接受化疗的可操作分子特征患者中位PFS为5.5个月（95% CI，4.0至6.9）（HR 0.62 [95% CI，0.41至0.93]），表明具有可靶向改变的患者从MGT中获益更大。在无可操作分子特征的患者中，实验组接受阿替利珠单抗联合化疗的患者中位PFS为5.5个月（95% CI，4.5至6.4），对照组接受化疗的患者为4.5个月（95% CI，4.2至6.3）（HR 0.83 [95% CI，0.60至1.15]），未显示出统计学显著的差异。
**总生存期**
更新分析显示，MGT组的中位OS为15.2个月（95% CI，13.9至18.4），对照组为12.8个月（95% CI，9.9至15.4）（HR 0.79 [95% CI，0.61至1.02]；P=0.0689）。OS的HR与PFS相似，趋势偏向MGT，但差异未达到统计学显著性，可能与研究未针对OS进行效能设计以及对照组后续接受靶向治疗等因素有关。亚组分析显示，具有可操作分子特征的患者中，MGT组中位OS为17.8个月（95% CI，13.6至23.4），对照组为14.5个月（95% CI，10.5至20.5）（HR 0.75 [95% CI，0.48至1.17]）。
**安全性**
安全性分析基于至少接受过一次研究药物治疗的患者（MGT组312例，化疗组102例）。MGT组95.2%的患者发生至少一次不良事件（AE），化疗组为88.2%；治疗相关AE发生率分别为86.2%和83.3%。MGT组有15例（4.8%）发生致死性AE，化疗组为0例。MGT组有14例（4.5%）因AE退出研究，化疗组为0例。3-5级AE在MGT组为65.7%，化疗组为43.1%；治疗相关3-5级AE分别为49.0%和36.3%。MGT组的AE发生率较高，可能与其较长的治疗暴露时间有关。未发现新的安全性信号。
**讨论与结论**
讨论部分指出，尽管近期有所进展，新诊断的不良预后非鳞状CUP的治疗仍具挑战。CUPISCO是首个在该肿瘤类型中报告MGT阳性结果的随机研究。额外随访证实，在诱导化疗后达到疾病控制的患者中，MGT较铂类化疗显著改善PFS，且PFS获益稳定。亚组分析显示，具有可操作分子靶点的患者PFS获益更大。对于无可操作分子靶点的患者，研究未设计评估阿替利珠单抗联合化疗的额外获益，但当前结果提示化疗联合癌症免疫治疗值得进一步研究。OS结果与PFS趋势一致，但研究未针对OS进行效能设计。未出现重大安全性问题，各治疗组的安全性特征与已知药物安全性一致。
研究结论为：CUPISCO研究中1类患者（CAT1）的额外随访结果与主要分析一致，表明CGP后实施MGT较标准铂类化疗改善了预后。CUPISCO强调了在初始诊断检查中纳入CGP以指导不良预后非鳞状CUP患者进行MGT或免疫治疗的重要性。对于没有可操作分子靶点的所有患者，应考虑在临床试验背景下接受新型疗法治疗。
