《Journal of Clinical Oncology》：Daraxonrasib in Pancreatic Cancer: From Second-Line Breakthrough to First-Line Evidence
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KRAS是人类癌症中最常突变的癌基因之一。数十年来，该蛋白质一直被认为是不可成药的，直到第一款KRAS抑制剂（如sotorasib和adagrasib）开发出来。然而，它们在晚期胰腺导管腺癌（PDAC）中的活性仍然有限，且尚无获批药物。KRAS属于RAS家族，
KRAS是人类癌症中最常突变的癌基因之一。数十年来，该蛋白质一直被认为是不可成药的，直到第一款KRAS抑制剂（如sotorasib和adagrasib）开发出来。然而，它们在晚期胰腺导管腺癌（PDAC）中的活性仍然有限，且尚无获批药物。KRAS属于RAS家族，该家族还包括NRAS和HRAS。在PDAC中，致癌性RAS突变存在于超过90%的肿瘤中，且大多数为KRAS G12突变。现有抑制剂靶向KRAS的非活性构象，而胰腺癌的生物学特征主要由RAS的活性状态驱动。Daraxonrasib属于一类靶向该活性形式的新型RAS抑制剂。在一项随机III期试验RASolute 302中，daraxonrasib作为PDAC患者的二线治疗显示出显著的生存获益。患者及其家属自然希望迅速获得daraxonrasib。然而，daraxonrasib应立即使用还是一线化疗后使用仍属未知。在此，研究人员讨论了RASolute 302试验的结果，以及产生一线证据的挑战，尤其是考虑到daraxonrasib的毒性特征。交叉设计及密切反映当代实践的对照组将确保该试验产生有临床意义的结果。透明的沟通对于使随机试验在伦理上可接受至关重要，既能确保可及性，又能产生最大化其获益所需的证据。
在《Journal of Clinical Oncology》上发表的这篇评论文章，围绕daraxonrasib在胰腺癌治疗中的应用展开深入讨论。研究背景方面，胰腺导管腺癌（PDAC）是预后极差的恶性肿瘤，超过90%的肿瘤存在RAS家族突变，其中以KRAS G12突变为主。KRAS蛋白曾被认为不可成药，直到sotorasib和adagrasib等第一代KRAS抑制剂问世，但它们在PDAC中的疗效始终有限，且未获批准。原因在于现有抑制剂靶向KRAS的非活性构象，而胰腺癌的生物学过程主要依赖RAS的活性状态。Daraxonrasib作为一类新型RAS抑制剂，能够靶向活性构象，在随机III期试验RASolute 302中，作为二线治疗为PDAC患者带来了显著的生存获益。然而，该药究竟应在一线化疗前直接使用，还是在一线化疗之后使用，目前尚无答案。患者和家属急切希望获得该药，但缺乏一线证据的支撑，因此需要开展设计严谨的随机试验来解答这一关键问题。
研究人员对RASolute 302试验的数据进行了批判性分析，并结合sotorasib的监管经验，探讨了一线试验设计中必须考虑的因素。他们得出的主要结论是：RASolute 302的生存获益可能因随访时间短和信息删失而被高估；daraxonrasib需要连续给药，其长期耐受性负担比停药率所显示的更值得关注；为了保持临床均势并确保试验的伦理可接受性，RASolute 303试验应强制允许交叉，并在化疗对照组中纳入三药联合化疗选项。这一研究的意义在于，为如何在突破性疗法时代合理设计一线试验、平衡患者即时可及性与证据生成提供了重要指导。
主要技术方法方面，研究人员没有开展新的实验，而是采用了对已有临床试验数据的再分析方法。其证据来源包括RASolute 302试验（500例患者）和RMC-6236-001试验（I-II期）。具体方法包括：从已发布的Kaplan-Meier曲线重建伪个体患者数据，用以估算早期删失率；将RASolute 302的中期结果与NAPOLI-1试验的长期随访变化进行对比；参考美国食品药品监督管理局（FDA）对CodeBreaK 200试验的审查结论，分析交叉、脱落和研究者行为对试验结果可解释性的影响。
以下分别介绍研究结果，并保留原文小标题。
RASolute 302: A Pharmacologic Breakthrough Bringing a Major Clinical Advance：通过随机III期试验RASolute 302的研究数据，研究人员发现，在RAS G12突变人群中（约占92%），daraxonrasib相比化疗显著延长了中位总生存期（13.2个月对6.6-6.7个月，风险比[HR] 0.40），无进展生存期（PFS）也显著改善；总体人群结果相似。但同时观察到，daraxonrasib组43.6%的患者发生≥3级治疗相关不良事件（AE），最常见的包括皮疹、口腔炎和腹泻，尽管因不良事件停药的比例仅为1.2%。
Important Considerations Regarding the RASolute 302 Trial Results：通过对生存数据的成熟度进行分析，研究人员指出RASolute 302目前中位随访仅8.5个月，删失比例较高，早期结果可能高估真实获益。利用重建的伪个体数据，他们估算对照组前3个月的累积删失率约为4.8%，实验组为0.8%，提示存在信息删失的可能。此外，PFS曲线显示几乎所有患者都会在12个月内进展，且无平台期，意味着耐药不可避免。尽管正式因AE停药的比例低，但将“研究者因症状恶化退出”和“患者退出”计入后，治疗负担可能被低估。
Learning from Sotorasib: Preserving Equipoise in the Era of Breakthrough Therapies：通过回顾sotorasib加速审批后开展的确认性试验CodeBreaK 200所遇到的困境，研究人员指出，社会舆论和媒体宣传推高了患者对药物的期望，导致试验组和对照组之间的交叉、差异脱落以及研究者行为偏差，最终使FDA无法可靠评估PFS获益。这一教训提示，类似的情形可能在daraxonrasib的一线试验中重演，破坏临床均势。
First-Line RASolute 303 Trial—Crossover and Appropriate Control Arm are Needed：基于对RASolute 303试验设计的分析，研究人员认为该试验采用1:1:1随机分组，包含daraxonrasib单药、daraxonrasib联合吉西他滨/白蛋白紫杉醇（GnP）后daraxonrasib维持、以及GnP单药，但对照组仅允许GnP，未纳入FOLFIRINOX或NALIRIFOX等三药联合方案，与当前美国实践和证据不一致。同时，联合治疗组虽降低了daraxonrasib剂量，仍出现显著毒性（≥3级皮疹15%、腹泻15%、口腔炎/黏膜炎10%）。因此，研究人员强调RASolute 303必须强制交叉，并应允许医生选择的化疗方案中包含三药联合，以更好地反映当代标准治疗。
在讨论和结论部分，研究人员总结道：daraxonrasib是胰腺癌治疗的重大进步，RASolute 302的结果是一个重要里程碑。然而，二线治疗中的获益并不能确定该药在更早阶段的使用方式。在给药顺序、耐药机制演化、毒性、生活质量以及与当代一线标准方案的比较等方面，仍存在关键问题。这些不确定性正是开展随机试验的科学必要性和伦理正当性所在。在RASolute 303一线试验中，应强制交叉至daraxonrasib，并纳入三药联合化疗作为对照选项，以更好地贴近当代最佳实践。同时，与患者、家属和公众保持平衡透明的沟通，对于既支持及时获得突破性疗法，又产生指导未来治疗策略所需的证据至关重要。
