《European Journal of Cancer》：Natural History and Treatment Outcomes in Aggressive Angiomyxoma: A Single Institution Experience
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摘要
背景
侵袭性血管黏液瘤（aggressive angiomyxoma, AA）是一种罕见的、具有局部浸润性的间叶性肿瘤，常出现局部复发。最佳管理策略尚不明确，尤其是手术、内分泌治疗和观察各自的作用。
方法
研究人员对2000年至2024年间在单一机构
摘要
背景
侵袭性血管黏液瘤（aggressive angiomyxoma, AA）是一种罕见的、具有局部浸润性的间叶性肿瘤，常出现局部复发。最佳管理策略尚不明确，尤其是手术、内分泌治疗和观察各自的作用。
方法
研究人员对2000年至2024年间在单一机构接受治疗且经组织学确诊的AA患者进行了回顾性分析。研究人员收集了临床、病理和治疗数据。研究人员对总生存期（overall survival, OS）、无复发生存期（relapse-free survival, RFS）、治疗持续时间（duration of treatment, DOT）以及基于准RECIST 1.1（quasi-RECIST 1.1）标准的影像学缓解进行了描述性评估。
结果
研究共纳入40例患者；中位年龄为42岁，87.5%为女性，中位肿瘤大小为9.9 cm。初始治疗策略为：30例患者接受手术，8例接受全身治疗，2例接受观察。在初始接受手术管理的患者中，中位随访时间为68.6个月，自首次切除起的中位OS未达到；估计10年OS为95%（95% CI，68%–99%）。在接受R0/R1切除的患者中，中位RFS为49.8个月（95% CI，21.0–64.7），3年RFS为56%（95% CI，31%–75%）。肿瘤大小和切缘状态与复发无显著相关性。13例患者接受了全身治疗，主要是内分泌治疗；客观缓解率（ORR）为25%，中位DOT为15.4个月。2例患者初始接受观察，3例在R2切除后存在大体残留病灶的患者在长时间内未接受进一步干预。放射治疗很少使用。
结论
尽管AA在手术后频繁复发或需要后续干预，但其长期生存率良好。内分泌治疗在部分患者中显示出客观活性。对于经过选择的、临床稳定的、存在未经治疗或残留大体病灶的患者，观察或延迟干预可能是可行的，支持以症状、发病率和患者偏好为中心的个体化、保留功能的管理策略。
侵袭性血管黏液瘤（aggressive angiomyxoma, AA）临床病理特征与治疗策略的单中心回顾性研究解读
一、研究背景与目的
侵袭性血管黏液瘤（aggressive angiomyxoma, AA）是一种罕见的间叶性肿瘤，主要发生于外阴阴道区域、盆腔和会阴部，以局部浸润和术后复发倾向为显著特征。尽管组织学表现呈惰性，AA在临床上表现出局部侵袭性行为，给长期疾病控制带来独特挑战。组织学上，AA以稀疏的小梭形基质细胞增生为特征，这些细胞散在分布于疏松的黏液样间质中，并伴有突出的、常为厚壁的血管成分，核分裂活性通常缺失，细胞学异型性轻微。雌激素受体（estrogen receptor, ER）和孕激素受体（progesterone receptor, PR）在女性AA患者中的阳性率近乎普遍，据报道ER阳性率约为85%–95%，PR阳性率约为80%–92%。远处转移极为罕见。AA主要发生于育龄期女性，男性病例亦有报道。其良性组织学特征与浸润性临床行为的矛盾凸显了该疾病的复杂性。
鉴于其罕见性，AA的最佳管理策略仍缺乏明确定义。手术历来是治疗的基石，但切缘状态（R0与R1切除）对复发风险的影响程度仍不确定，尤其是在解剖结构复杂、手术致残率高的部位。由于肿瘤常呈胶冻状，真正的R0切除能否实现本身存疑。同样，尽管鉴于ER/PR高表达率，激素治疗被频繁采用，但在药物选择、剂量、疗程或疗效预测因素方面尚无共识。新兴的分子数据，包括HMGA2重排等复发性改变，尚未与临床结局建立系统性关联。本研究旨在通过描述接受手术、全身治疗和观察策略的AA患者的自然病程和临床结局，缩小上述认知差距，具体目标包括评估手术后与切缘状态相关的无复发生存结局、描述内分泌治疗结局和治疗持续时间，以及描述经选择的患者中观察或延迟干预策略的特征。
二、主要技术方法概述
该研究为单中心回顾性分析，纳入2000年1月1日至2024年8月31日在纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSK）接受治疗或会诊且具有可审查临床数据的组织学确诊AA患者。研究人员从病历中提取人口统计学、病理学和临床数据。由于患者未经前瞻性评估，无法使用实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST 1.1）选择和跟踪靶病灶，因此采用基于既往发表方法的改良RECIST 1.1评估（quasi-RECIST）来评价治疗结局。总生存期（OS）定义为自初次手术切除至任何原因死亡或末次随访的时间；无复发生存期（RFS）定义为确诊R0/R1切除患者自手术至复发、下一次治疗或死亡的时间。Kaplan-Meier方法用于OS和RFS分析，Cox比例风险模型用于检验因素间的关联。对于有可用临床分子检测结果的患者，记录了MSK-IMPACT（Memorial Sloan Kettering Integrated Molecular Profiling of Actionable Cancer Targets assay）和/或基于RNA的融合检测结果。
三、研究结果
1. 患者临床病理特征
研究共识别出2000年至2024年间在MSK接受治疗或评估的40例组织学确诊AA患者。诊断时中位年龄为41.5岁，35例（87.5%）为女性。原发肿瘤部位包括会阴部20例（50%）、盆腔16例（40%）和其他部位4例（10%）。诊断时中位肿瘤大小为9.9 cm。22例肿瘤可获得激素受体状态信息，均为ER和/或PR阳性；没有检测为ER或PR阴性的报告。
2. 初始管理策略与手术结局
40例患者的初始管理策略为：30例接受手术，8例接受全身治疗，2例接受观察。在30例初始手术患者中，18例切缘状态记录为R0或R1，4例为R2，8例未知。因此，术后无复发生存分析仅限于18例确诊R0/R1切除的患者。最常见的手术方式为局部会阴或扩大切除术（17例），7例接受经腹会阴联合入路手术。
在30例初始手术患者中，中位随访68.6个月时中位OS未达到，估计10年OS为95%（95% CI，68%–99%），未观察到疾病特异性死亡。在18例R0/R1切除患者中，中位RFS为49.8个月（95% CI，21.0–64.7），3年RFS估计为56%（95% CI，31%–75%）。肿瘤大小与RFS无显著相关性（HR，0.94；95% CI，0.86–1.02；p = 0.143）。R0与R1切除患者之间的RFS亦无显著差异（HR，0.73；95% CI，0.27–1.97；p = 0.531）。
4例患者接受R2切除。其中3例后续接受观察，分别在44、61和202个月内未进行进一步干预。第4例为男性患者，盆腔/腹膜后大肿瘤，初始R2切除后因持续或复发疾病接受了多次切除，随后接受序贯内分泌治疗，病程以长期生存和间歇性病情稳定为特征。
3. 观察作为初始管理策略
2例盆腔AA患者初始选择观察。第1例为8.6 cm盆腔肿瘤，延伸至右侧坐骨直肠窝、右侧肛提肌及直肠周/阴道周间隙，因患者无症状、有生育保留意愿及预期手术致残率而选择观察，末次随访时肿瘤增大至14.5 cm，但患者基本无症状且未需要干预。第2例为12.6 cm盆腔肿瘤，与左侧耻骨直肠肌、阴道穹窿及邻近直肠不可分离，手术被认为有较高的功能性致残风险，最终选择观察。两例观察时间分别为66个月和6个月，末次随访时两例患者均存活且未接受干预。
4. 全身治疗结局
13例患者在病程中的任何时间点接受了全身治疗，其中8例为初始管理（替代手术），5例为既往局部治疗后的复发疾病。所有全身治疗均为内分泌治疗，无患者接受细胞毒性化疗。作为首次给予的全身治疗，10例接受LHRH激动剂或芳香化酶抑制剂单药抗激素治疗，3例绝经前患者接受LHRH激动剂联合芳香化酶抑制剂治疗。
在12例可评估的首次全身治疗患者中，客观缓解率（ORR）为25%，3例通过quasi-RECIST 1.1达到部分缓解。另有8例最佳缓解为疾病稳定，但由于缺乏对照组且部分AA患者可能长期临床稳定，对疾病稳定的解读保持谨慎。1例因基线无可测量病灶而排除在影像学缓解评估之外，该亚厘米级不可测量疾病患者在全身治疗后达到完全影像学缓解。首次全身治疗的中位持续时间（DOT）为15.4个月（95% CI，3.8–未达到），估计12个月治疗持续率为52%（95% CI，22%–75%）。数据截止时4例患者仍在接受初始全身治疗。治疗中断原因包括：3例因疾病进展，2例因治疗相关毒性，3例因医生决定或原因未记录。单药治疗与联合内分泌治疗的DOT无显著差异（中位15.4个月对6.0个月，p = 0.36）。
5. 后续内分泌治疗与治疗序贯
全部13例患者的全身治疗序贯模式呈异质性，序贯内分泌治疗被普遍采用。患者在不同药物之间转换，包括亮丙瑞林（leuprolide）、芳香化酶抑制剂、氟维司群（fulvestrant）和他莫昔芬（tamoxifen）方案。整个队列共使用了9种不同的内分泌疗法或内分泌联合方案。数例患者在接受内分泌治疗期间获得较长治疗持续时间或临床稳定。1例患者（Patient 2）接受内分泌治疗超过200个月，其他患者治疗超过40至60个月。末次随访时9例仍在接受积极全身治疗。治疗相关停药仅发生在少数患者中，且通常发生在治疗早期。部分治疗变更是针对微小影像学进展或亚临床肿瘤生长而做出，反映了AA全身治疗的高度个体化和非标准化特点。
6. 放射治疗与分子检测
放射治疗使用较少。1例（Patient 3）因手术后和激素治疗后局部复发接受放疗；另1例（Patient 7）在一线依西美坦（exemestane）治疗后进展接受放疗，后再次进展需二线氟维司群治疗。由于治疗患者数量少，无法有意义地评估放疗疗效。4例患者接受了下一代测序（next-generation sequencing, NGS），其中3例未发现体细胞变异，1例（Patient 10）携带HMGA2::LOC105369898融合，未检测到其他反复出现的基因组变异。
四、讨论与结论
本研究是迄今报道的规模最大的AA临床结局研究系列之一。研究结果表明，AA尽管在手术后频繁复发或需要后续干预，但长期生存率良好，初始手术患者10年OS为95%，总体队列中未观察到疾病特异性死亡。约半数患者在三年内出现复发或需要额外治疗，证实AA具有惰性但局部侵袭性的临床病程。RFS与肿瘤大小或手术切缘状态之间缺乏关联，可能反映了AA浸润性、边界不清的生长模式和胶冻状性质，这些特征使完全切除变得复杂。
这些发现并不支持越来越激进的手术能改善AA的长期疾病控制。鉴于良好的OS、切缘状态与复发之间缺乏明确关联，以及根治性盆腔手术的潜在致残率，管理应强调症状控制、器官功能保留和生活质量，而非不惜一切代价追求宽手术切缘。包括盆腔廓清术在内的高度致残手术应谨慎对待，仅在多学科充分评估症状、解剖风险、功能后果和患者偏好后考虑。
鉴于AA中ER和PR近乎普遍表达，内分泌治疗已成为重要的非手术治疗策略。本队列中抗激素治疗的缓解率为25%，虽有部分患者获得长期治疗持续时间或临床稳定，但临床稳定性的解读需考虑缺乏对照组。许多患者因微小影像学进展或低于常规RECIST阈值的亚临床生长而停药或换药，凸显了目前AA管理的高度个体化和非标准化特点。研究结果支持内分泌治疗不仅可作为辅助治疗，还可在特定患者中作为替代致残手术的保留器官选择。单药与联合内分泌治疗之间未观察到有意义的DOT差异，亮丙瑞林单药即可观察到缓解，提示升级至联合激素治疗并非总是必要，应权衡治疗相关毒性与增量获益。
除2例初始观察患者外，3例R2切除后存在已知大体残留病灶的患者在长时间内未接受进一步干预。这5例未经治疗或残留大体病灶的选定患者共同说明，已知的大体AA并不总是需要立即干预。尽管减瘤术后残留疾病不等同于未经治疗的原发肿瘤，但这些病例为在仔细选择的临床稳定患者中实施观察或延迟干预提供了额外支持，尤其是当额外手术会带来实质性功能致残时。
放疗在AA中的作用仍不明确。鉴于AA生长缓慢和长期生存良好的特点，放疗可能最适合于无法切除、有症状或难治性疾病的特定患者。分子检测在此队列中有限，但1例患者携带HMGA2::LOC105369898融合，与既往涉及12q14–15染色体区域改变的报道一致，HMGA2重排在多种良性和中间型间叶性肿瘤中已被描述，可能代表了组织学平淡但具有局部浸润行为的共享分子机制，但本数据集不足以将分子改变与临床结局或治疗反应相关联。
本研究存在局限性，包括回顾性、非随机设计、单中心经验和相对较小的样本量。由于治疗策略是临床选择的而非前瞻性分配的，手术、全身治疗和观察之间的比较存在显著的指征混杂，结局应被解读为对管理模式和临床病程的描述而非比较性治疗疗效的证据。基线症状负担、功能损害、治疗指征和生活质量结局未使用标准化工具采集。
总之，AA与良好的长期生存率相关，但手术后频繁出现局部复发或需要后续干预。由于切缘阴性切除并未显示可改善无复发生存结局，且越来越激进的手术可能带来实质性致残风险，管理应根据症状、解剖风险、预期功能后果和患者偏好进行个体化。内分泌治疗在部分患者中显示出客观活性，但鉴于特定患者可能长期临床稳定且缺乏对照组，稳定疾病应谨慎解读。在未经治疗或残留大体病灶的选定患者中观察到较长的无干预随访期，支持在仔细选择的患者中进行主动监测的可行性，但规模较小且高度选择性的监测队列无法就比较安全性或有效性得出结论。
