产科学药物伦理学：产科学药理学的伦理框架

《European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology》：Obstetric Pharmacoethics: An ethical framework for obstetric pharmacology

　　引言
妊娠在现代医学中占据着独特的地位。尽管它代表了临床实践中遇到的最生理复杂的状况之一，但它仍然是治疗开发中最少被研究的群体之一。[1] 鉴于妊娠期间药物使用的广泛程度，这种脱节尤为明显。每年，数百万孕妇接受慢性疾病、传染病、精神疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、癌症以及妊娠特异性并发症的治疗。[2] 然而，尽管有这种广泛的治疗暴露，许多处方决定仍然是在没有关于疗效、最佳剂量、母亲安全性、胎儿暴露或长期发育结果直接证据的情况下做出的。[3] 因此，产科药理学的特点是在治疗的必要性与可用于指导治疗的有限证据之间存在持续的紧张关系。在这个框架中，产科药理学指的是对妊娠和产后期间药物的研究和临床应用，包括母亲的药物动力学和药效学、胎盘转移、胎儿暴露、治疗效果和毒性，以及用于指导处方和监测的证据体系。[4]

这种证据不足传统上被视为一个科学或监管问题。然而，越来越多地，它也被认为是伦理问题。[5] 传统的生物医学伦理通过尊重自主权、善行、不伤害和公正提供了基本基础，而当代产科伦理则越来越强调包容性、知情同意以及避免对研究参与的家长式障碍。[6],[7] 这些原则仍然是不可或缺的，但由于药物作用、母亲生理、胎盘转移、胎儿发育和儿童长期健康在生物学上是相互关联的，妊娠期间的药物使用带来了一种独特的不确定性。因此，伦理挑战不在于消除不确定性，而在于如何在不能等待确定性的情况下管理这种不确定性。

公共卫生伦理在二十多年前也经历了类似的智力转变。罗伯茨和赖希认为，公共卫生伦理不能仅通过传统临床伦理的角度来充分理解，因为人群层面的干预产生了关于风险、责任和利益的伦理问题，这些问题与个体患者护理中遇到的问题不同。[8] 他们的贡献是具有变革性的，因为它将注意力从孤立的争议转向了整个学科背后的更深层次的伦理架构。通过这样做，他们帮助建立了一个更好地考虑风险、责任和利益集体维度的框架。现在，产科药理学也面临着类似的时刻。该领域需要一个能够反映其自身反复出现的伦理困境的框架，并能够指导临床护理、研究、药物监测和监管。

几个伦理框架已经解决了这个问题的重要部分，应该被视为当前框架的基础，而不是竞争对手。麦卡洛、科弗代尔和切尔维纳克开发了一个基于胎儿作为患者的伦理概念的药物研究框架，其中包含了早期研究、对照试验、停止决策和过渡到标准护理的标准。[9] 切尔维纳克和麦卡洛后来将这种方法扩展到了旨在使孕妇和胎儿受益的临床研究中。[10] 相比之下，负责任包容文献将证明责任的负担从包容转向了排除，并强调了孕妇对有效治疗、胎儿安全、公正以及研究收益获取的需求。[11] 罗斯及其同事将负责任包容转化为一个分阶段的药物开发框架，该框架考虑了何时现有证据足以支持首次使用、剂量选择、疗效确认和妊娠期间的安全性评估。[12] 国际医学科学组织理事会（CIOMS）提供了关于妊娠研究的国际伦理指导，包括个体知情同意、风险最小化、社会价值以及孕妇和哺乳期妇女的健康需求，[13] 而妊娠和艾滋病寻求公平研究（PHASES）框架则通过公平保护免受药物相关风险、及时获得生物医学进展以及尊重孕妇的健康利益来应用以公平为中心的指导。[14]

这里提出的框架并不声称证据、时间性、关系性和公正性是全新的伦理原则，也不是要取代这些已建立的方法。它的贡献在于组织和转化。它将治疗不确定性置于产科药理学的中心，并整合了整个治疗生命周期中的四个反复出现的领域，包括临床处方、试验设计、药物监测和监管决策。现有的框架主要集中在是否以及如何将孕妇纳入研究中，母亲和胎儿利益的伦理地位，或特定疾病的研究优先级。当前的框架解决了在这些问题尚未完全解决后临床医生和卫生系统面临的额外问题：当需要药物时，如何负责任地行动；当妊娠特异性证据不完整时；当后果可能在不同的时间尺度上出现时；当母亲和胎儿利益在生物学上相关但在伦理上并不完全相同时；以及当不确定性的负担分配不均时。

最近的政策和法规发展进一步强化了这种向计划性证据生成的转变。美国妇产科学院（ACOG）2024年的委员会声明建议对孕妇和哺乳期妇女在研究中的资格予以假定，并强调自主权、研究负担和利益的公平分配以及适当设计的包容性。[15] 2024年国家科学院、工程院和医学院（NASEM）的报告指出，责任、法规模糊性、激励措施、数据基础设施、安全监测和隐私是需要解决的障碍，以推进针对孕妇和哺乳期人群的研究。[16] 2025年国际协调理事会（ICH）E21指南指出，对于预期会被有生育能力的人使用的产品，原则上应考虑包括或保留孕妇和哺乳期妇女，并强调主动的发展规划和生成具有临床意义的妊娠数据。[17] 在美国，FDA 2026年关于批准后妊娠安全性研究的最终指南提供了当前关于批准后妊娠安全性调查设计和分析的建议。[18] 在欧洲，欧洲药品管理局（EMA）通过关于妊娠和哺乳期妇女药物的监管集群以及持续发展妊娠证据生成的药物监测和药物流行病学方法来补充ICH E21流程。[19] 这些举措大大推进了证据生成的基础设施；四领域框架旨在通过为在证据不完整时仍需做出的决定提供伦理结构来补充这些努力。

产科药理学的核心伦理挑战是治疗不确定性。这种不确定性源于历史上将孕妇排除在研究之外，[18] 妊娠相关的药物动力学和药效学变化，[19] 胎盘药物转移，以及暴露后果可能直到儿童期或成年期才会显现的可能性。某些暴露还引发了代际问题；例如，对己烯雌酚的人类研究表明，祖母暴露与第三代人的生殖或出生结果有关，尽管此类证据仍然是特定于暴露的，不应推广到整个药物类别。[20] 这些特点使妊娠与其他大多数治疗情境不同，因为相关的风险和益处可以在多个生物区域和多个时间尺度上展开。四个相互关联的领域使这种不确定性更加明确，因此更易于管理：证据、时间性、关系性和公正性——图1。表1将这些领域转化为核心伦理问题、决策者、影响行动门槛的因素以及实际响应措施。

第一个，也许是最基础的领域是证据。现代医学基于这样的预期：治疗决策应基于前瞻性试验和观察性研究，这些研究可以在广泛临床使用之前确定疗效、描述安全性并识别不良事件。妊娠经常打乱这一顺序。药物可以在监管批准后进入孕妇的常规使用，但妊娠特异性数据有限，从而造成了持续的伦理困境。然而，解决问题的方法不是拒绝治疗，因为未经治疗的疾病可能会带来重大的母亲和胎儿风险。例如，妊娠期高血压增加了不良母亲和胎儿结果的可能性，[21] 而控制不良的糖尿病与先天异常、胎儿过度生长和母亲并发症有关。[22] 同样，未经治疗的抑郁症会对母亲的功能、产前护理参与度和婴儿结果产生负面影响。[23] 因此，临床决策需要从两个方向评估不确定性。在缺乏决定性证据的情况下，临床医生必须权衡治疗的不确定性风险与不干预的可能严重后果。核心问题不是如何实现完全的确定性，而是在特定临床背景下什么样的证据水平和服务类型足以证明行动的合理性。

在操作上，基于证据的框架需要明确已知事实、剩余的不确定性以及这些不确定性如何影响当前的决策。研究人员、临床医生和监管者应明确识别可用的证据，承认关键的知识空白，并阐明支持临床和监管决策的阈值。这种方法要求试验方案应证明排除孕妇的合理性，而不是默认排除；药品标签应区分缺乏证据和证据表明的损害；临床咨询应同时讨论未经治疗的已知风险和治疗中的不确定风险。由于许多问题在药物进入临床实践之前无法解决，因此证据生成也必须扩展到批准前研究之外。因此，药物监测系统应设计为系统性地捕获妊娠暴露情况，包括时间、剂量、适应症、合并用药、母亲和婴儿的结果，以及在生物学上合理且可行的情况下进行长期发育随访。这些措施共同创建了一个连续且负责任的路径，用于在整个治疗生命周期中生成、解释和应用证据。

证明行动所需的证据门槛应该是情境敏感的，而不是固定的。比例性需要考虑疾病的严重性和紧迫性、预期的利益大小、可用妊娠数据的直接性和质量、发育时机、暴露持续时间、干预的可逆性、更安全或研究更充分的替代方案的可用性、监测的可行性以及孕妇的知情价值观和偏好。[12],[13],[17] 当母亲状况严重或迅速恶化且没有有效的替代方案时，可以根据不同的证据基础采取行动，特别是当后者涉及长效或不可逆的治疗时。这并不降低科学标准；它明确指出，剩余不确定性的伦理意义取决于所涉及的风险、可用的替代方案以及是否能够检测或逆转损害。

妊娠HIV治疗的历史说明了为什么需要这种方法。长期将孕妇排除在研究之外延缓了指导治疗所需证据的生成，尽管未经治疗的母亲HIV感染显然具有危害。[24] 多年后，一个早期的监测信号表明围孕期多替拉韦暴露可能与神经管缺陷有关，这促使全球迅速重新评估了治疗建议。[25] 随后来自更大样本队列的数据大大减弱了最初的担忧，并支持在妊娠期间继续使用基于多替拉韦的方案。[26] 这一经验突出了在证据不断变化的情况下制定政策的挑战。早期的安全信号值得仔细关注，但必须在证据质量、不确定性和延迟有效治疗的后果的更广泛背景下进行解释。伦理教训不是消除不确定性，而是临床和监管决策必须对新证据作出响应，同时不过分夸大初步风险或忽视不作为的损害。

第二个领域是时间性。大多数妊娠治疗决策是通过几周、几个月或几年的结果来评估的。然而，药物的效果可能发生在非常不同的时间线上。母亲的益处或毒性可能立即出现，胎儿的结果可能在几个月后出现，儿童的结果可能在几年后出现，而某些健康后果可能只有在长时间随访后才会显现。[27],[28] 己烯雌酚的历史是医学中最令人警醒的例子之一——一种在妊娠期间为预期母亲和胎儿利益而开的药物最终导致了多年后出现的不良生殖和肿瘤结果。[29] 对于宫内暴露于抗癫痫药物和其他发育暴露后的神经发育也评估了类似的长期问题。[30] 这种时间复杂性在临床医学中是罕见的。如何权衡当前的母亲益处与不确定的未来发育风险？当需要立即治疗时，可以接受多大程度的不确定性？未来可能的危害何时超过了已知的当前益处？这些问题之所以困难，是因为妊娠延长了治疗决策的道德范围。一个处方决策的后果可能在一个临床试验的生命周期、妊娠期间甚至一代人的时间内都无法完全观察到。

从时间的角度来看，伦理评估不仅限于即期的妊娠结果，还包括长期随访的时间、合理性和可行性。这种观点需要通过研究来明确那些在得到机制支持、发育时机、药物持久性或出现安全信号时需要短期、中期和长期评估的结果。随访应该是适度的，而不是无限制的：一种作用时间短且能迅速被清除的治疗方法，如果没有发育方面的问题，不一定需要与长效疗法、具有持久生物效应的产品或可能导致延迟发育结局的暴露情况相同的监测范围。[2],[17],[31] 纵向监测还涉及到实际的伦理义务，包括重新获得知情同意（在适当情况下还需要儿童的同意）、保护母亲和儿童记录的隐私和关联性、数据丢失问题、成本问题、数据所有权以及跨境数据转移。国际临床研究和安全组织（CIOMS）和美国国家学术机构强调，对健康相关数据的管理以及对参与者隐私的保护是负责任研究的重要组成部分。[2],[13] 因此，登记系统和关联的健康系统应当定义一组核心结果、治理结构、保留策略以及基于证据积累情况决定继续随访的时间点。临床医生应当传达这样的信息：没有立即出现的不良后果并不一定意味着长期的安全性，同时避免发布可能阻碍适当治疗的推测性警告。时间框架因此将注意力从孤立的妊娠结局转移到整个生命周期中证据逐渐形成的过程中。

第三个领域是母胎关系。妊娠在生物学上具有独特性，因为母亲和胎儿的生理机能通过胎盘转运、内分泌信号传递、免疫交流以及母亲疾病和治疗带来的共同影响而相互关联。[32],[33] 然而，关系分析不应将孕妇和胎儿视为一个拥有权利的单一实体，也不应削弱孕妇的自主权。母胎关系是一个分析工具，用于理解某种干预措施如何在妊娠过程中产生连锁效应；它并不赋予胎儿独立的决策权。CIOMS规定，在研究中他人的许可不能替代孕妇的知情同意。[13] 美国妇产科学会（ACOG）也强调孕妇的决策权的重要性，即使推荐的治疗旨在使胎儿受益也是如此。[13],[34] 这一澄清改变了如何处理明显的母胎冲突的方式。虽然冲突确实可能发生，但它们并不能描述大多数治疗决策的结构。例如，治疗母亲HIV感染可以保护母亲的健康并显著降低围产期传播风险；而有效治疗高血压或自身免疫性疾病则可以改善母亲的健康状况并维持胎盘和胎儿的健康。[35],[36] 因此，关系分析在于如何在保护孕妇的价值观、身体完整性和知情选择的同时，分配利益、负担和不确定性。孕妇与其临床医生或其他选定的咨询参与者之间需要进行共同决策；在这种情况下，胎儿不是一个独立的决策者或否决权的来源。将妊娠仅仅视为母亲与胎儿之间的冲突可能会掩盖这些关系之间本质上相互联系的本质。一个更有用的框架应该是母胎二元组，它认识到双方的健康都受到对方健康状况的深刻影响。从这个角度来看，伦理分析的单位既不是个体也不是群体，而是一种组成部分之间密不可分的生物关系。因此，核心伦理问题不再是“谁的利益应该优先——母亲还是胎儿？”而是“这种干预措施如何影响整个母胎二元组的健康、完整性和未来？”值得注意的是，关于妊娠和胎儿利益的法律要求因国家而异，所以这个框架是伦理层面的，而不是特定于某一司法管辖区的。当法律限制了可选项时，临床医生应区分法律要求和伦理合理性，并在允许的范围内支持自主决策。[34]

第四个领域是公正性。几十年来，将孕妇排除在临床研究之外被视为一种保护策略，这一做法得到了诸如沙利度胺和己烯雌酚的历史悲剧以及人们对胎儿脆弱性的关注的强化。[7],[37] 然而，这种善意的方法却带来了另一种形式的伤害：尽管缺乏关于剂量、疗效和安全性的妊娠特异性证据，孕妇仍然在临床实践中暴露于各种药物中。[18] 由于限制了妊娠特异性证据的生成，孕妇成为医学界治疗暴露风险最高但同时科学研究最不足的群体之一。[18] 其后果远不止是知识上的空白，因为这些制度在保护孕妇免于参与研究的同时，却使她们在临床实践中暴露于药物风险之下。在这种背景下，排除行为带来的负担引发了一个困难但日益不可避免的问题：在什么情况下，排除本身就变得不道德了呢？当代伦理指导原则正趋向于公平和负责任的包容，而不是绝对的保护。[11],[13],[15] 在这种情况下，排除行为在伦理上并不是中立的；它将不确定性从可以结构化和监控的研究环境转移到了常规护理中，在那里暴露可能更为普遍且证据生成不够系统化。产科药理学的公正性不仅涉及试验中的包容，还涉及证据基础中谁被代表、谁控制数据并从中受益、谁能够负担得起并获得相关治疗，以及在高资源环境中生成的证据是否适用于患有不同疾病负担、营养状况、共病情况、药物可获得性、卫生系统及背景风险不同的群体。ACOG、CIOMS、PHASES和美国国家学术机构都强调了公平包容、尊重、利益相关者参与以及研究利益和负担的公平分配等方面。[2],[13],[14],[15] 资助者和监管机构应在药物开发早期制定妊娠证据计划；伦理委员会应对排除行为提出合理的理由，并鼓励逐步、根据风险适当地进行包容；资助者应投资于妊娠药理学研究网络、产后和哺乳期研究以及适当的长期随访。数据共享安排应包括透明的治理机制、隐私保护、地方科学领导以及利益共享，而不是仅仅将高负担社区视为数据来源。研究议程还应考虑到孕妇、家属、社区代表以及来自受孕产妇发病率和死亡率影响较大群体的声音，以确保结果能反映当地重要的治疗问题。从公正性的角度来看，目标不仅仅是扩大研究参与度，而是确保孕妇不再系统性地被排除在科学知识的好处之外。最后，如果有效的干预措施因价格、供应、监管延迟或卫生系统限制而无法获得，那么生成证据的伦理价值就会大打折扣。因此，公正性要求实现知识的公平获取以及从知识到治疗的可靠途径。

这四个领域支持将产科药理学作为生物伦理学在产科领域的独特应用。其独特性并非源于全新的伦理原则，而是源于不完整证据、发育时间、母胎关系以及不确定性的不平等分配之间的反复互动，尤其是在治疗往往无法推迟的领域中。随着医学进入一个治疗创新前所未有的时代，这一视角变得越来越重要。长效抗逆转录病毒药物、单克隆抗体、Fc工程生物制剂、基因疗法、RNA药物、免疫调节剂和针对胎盘的干预措施正在迅速重塑临床实践，这些措施通常通过特定机制来延长药物作用时间、改变组织分布、利用生物转运途径或产生持久效果。随着这些日益复杂的疗法应用于妊娠，它们引发的伦理问题将远远超出传统的致畸性或胎儿安全性的关注范围，也将挑战临床医生、研究者和监管者在治疗效果涉及多个生物系统、发育阶段和时间范围时如何管理不确定性。这要求制定明确的证据生成、随访、知情同意和公平获取的计划。

实际意义在于，产科药理学需要一个明确的框架来管理不确定性，而不仅仅是承认它的存在。临床医生应传达现有证据的质量和局限性、不治疗的后果，以及风险估计的直接性或外推程度。研究者和资助者有责任在广泛临床应用之前生成可操作的妊娠特异性证据，以避免不受控制的暴露成为安全数据的主要来源。这些努力应得到药物警戒系统的支持，这些系统应超越被动事件报告，转向结构化的、基于分母信息的纵向监测；监管机构应要求制定透明的妊娠证据生成计划，并以促进知情决策的方式传达风险信息，而不应将缺乏数据视为反对治疗的隐含警告。表1提供了一个实用的结构，用于将这些方面（证据、时间性、关系性和公正性）应用于这些决策中。总体而言，这些措施将使产科药理学从在不确定性出现后作出反应转变为在整个治疗生命周期中主动管理不确定性。这种方法加强了伦理实践，而不是削弱它，因为它促进了关于当前知识局限性的透明度，同时保持了在必要时采取行动的义务。治疗不确定性的伦理学认识到，干预和非干预都会带来潜在后果；在必须做出决策时，证据往往是不完整的；负责任的临床判断更多依赖于对模糊性的审慎管理，而非追求确定性。

产科药理学正处于一个转折点。[4] 其未来将取决于科学进步，但仅靠科学进展无法解决在妊娠特异性证据尚未完成时必须做出治疗决策所引发的伦理复杂性。最近的研究强调了产科药理学的科学成熟度以及加强妊娠特异性治疗证据的必要性。[4] 当前的框架（产科药理学伦理学）通过探讨以下规范和操作性问题进一步扩展了这一讨论：当关于治疗、研究参与、监测和获取的决策无法推迟时，临床医生、研究者、资助者、伦理委员会和监管者应该如何管理治疗不确定性？治疗不确定性的伦理学认识到，干预和非干预都会带来潜在后果；在必须做出决策时，证据往往是不完整的；负责任的实践需要透明度、适度和灵活的判断。目标不是等待完美的确定性，而是在缺乏确定性的情况下做出合理的决策。通过证据、时间性、关系性和公正性这些相互关联的领域来组织这种责任，产科药理学提供了一个在整个治疗生命周期中管理不确定性的框架，同时保护了母亲的自主权、科学的严谨性和对知识利益的公平获取。

**作者贡献声明：**
Ahizechukwu C. Eke：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、软件使用、资源准备、方法论设计、研究实施、资金获取、概念化。
**利益冲突声明：**
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。