重点：
- 抗体药物偶联物（ADCs）在治疗妇科恶性肿瘤中正被更早地应用，包括作为维持性治疗，尽管它们在这种治疗场景下的长期安全性和有效性仍未知。
- 从ADCs治疗到疾病进展的试验经验表明，长期治疗是可行的，但会伴随累积毒性，需要密切监测和减轻。
- 未来的维持性试验应评估疗效、治疗 duration、累积毒性、患者报告的生活质量（QOL），以及长期ADC暴露对复发后后续治疗选择的影响。
妇科恶性肿瘤的管理越来越倾向于通过维持性治疗来实现长期疾病控制。PARP抑制剂、贝伐单抗和检点免疫疗法已成为卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌维持性治疗的重要组成部分。ADCs在多种妇科恶性肿瘤中显示出令人印象深刻的临床活性。1 目前美国食品药品监督管理局（FDA）已批准三种用于治疗妇科恶性肿瘤的ADCs：mirvetuximab soravtansine（MIRV）、tisotumab vedotin（TV）和trastuzumab deruxtecan（T-DXd），它们分别针对叶酸受体α、组织因子和HER2。2-7 因此，这些药物正在疾病早期阶段进行研究，包括作为维持性治疗。随着这些药物被引入一线治疗并被视为长期维持性治疗，临床医生必须在生存期的改善与累积治疗相关毒性和对后续治疗反应的影响之间取得平衡（即，从一线治疗开始到二线治疗期间无进展生存期[PFS]，以及一线治疗复发后的无进展生存期[PFS2]）。
长期ADC治疗的证据
虽然目前没有ADCs被批准作为妇科恶性肿瘤的维持性治疗，但一些治疗试验将这些药物使用到疾病进展，提供了关于长期治疗效果的见解（表）。5,6,8 在MIRASOL试验中，接受MIRV治疗的铂耐药卵巢癌患者平均接受了7个周期（范围1-39个周期）的治疗，与接受化疗的患者相比，PFS（1.64个月；P < .001）和总生存期（OS；3.71个月；P = .005）均有显著改善。5 然而，MIRV治疗与不良事件相关：恶心（27%）、周围神经病变（22%），尤其是≥50%的治疗患者出现了眼睛毒性。在innovaTV-301试验中，TV改善了复发性宫颈癌患者的PFS和OS，平均治疗周期为3.7个月，但眼睛毒性（52.8%）、周围神经病变（38.4%）和出血（42.0%）较为常见。6 同样，在DESTINY-PanTumor02试验中，接受T-DXd治疗的患者平均接受了8个治疗周期，T-DXd在多种妇科恶性肿瘤中表现出显著的临床活性。8 尽管总体耐受性良好，T-DXd具有间质性肺病（ILD）和左心室功能障碍的独特风险，在长期治疗期间需要密切监测。
平衡临床益处、毒性和生活质量
随着ADCs从治疗活动性疾病转向维持缓解阶段，风险-收益阈值发生了变化。在这种情况下，即使是低级别的慢性毒性也可能对日常生活功能产生不成比例的影响。在上述ADCs中，眼睛毒性会显著影响患者进行日常活动的能力、保持独立性和维持生活质量。此外，密集的眼药水滴注方案（每天最多6次）会增加治疗负担。同样，ILD的影响可能是毁灭性的，已有几例患者因该不良事件死亡。然而，MIRASOL试验中的患者报告结果（PROs）并未显示ADCs与单药化疗相比患者的生活质量有任何显著差异。9 在innovaTV-301试验中，从基线到第5周期，两组的QOL都得到维持，而化疗组的QOL有下降趋势。6 尽管DESTINY-PanTumor02试验尚未公布PROs数据，但DESTINY-Breast06试验报告了相同剂量T-DXd的PROs结果。10 该研究发现，患者在接受T-DXd治疗期间总体健康状况和整体生活质量得到保持，并且在临床上有意义的质量恶化发生的时间更长。这些发现表明，尽管ADCs具有独特的毒性，但在研究的治疗时间内并未导致整体质量的显著下降。然而，在维持性治疗中长期使用后的情况尚不清楚。不过，这些不良影响的累积性质在ADCs作为维持性药物使用之前尚无法明确。
更难以确定的是，长期ADC治疗的临床益处是否足以抵消其毒性。在上述许多研究中，观察到统计学上显著的OS益处，尽管这种益处的临床意义仅表现为几个月的差异。ADCs带来的生存益处主要是由于治疗活动性疾病还是持续治疗后的效果仍不清楚。未来的研究应比较在达到最大反应后有限时间的ADC治疗与持续维持治疗，以确定是否需要长期使用。这有助于评估长期使用这些药物的利弊。是否固定治疗时间可以在保持疗效的同时限制累积毒性尚不清楚，这是这些药物进入维持性治疗阶段时最重要的未解问题之一。
ADC维持治疗中的未解问题
尽管上述试验并非设计来评估ADCs作为维持性治疗的效果，但它们提供了关于长期治疗可行性和累积毒性特征的信息。正在进行的试验，包括GLORIOSA和DESTINY-Ovarian01（NCT06819007），专门评估了MIRV和T-DXd作为维持性治疗的作用，并将有助于确定这种治疗策略的安全性和有效性。11,12 DESTINY-Ovarian01试验的安全性数据在2026年ASCO年会上公布，显示在HER2表达的卵巢癌一线治疗后接受T-DXd和贝伐单抗维持治疗的21名患者中，没有一人因药物相关的不良事件而退出治疗。12 具体来说，没有发生ILD或左心室功能障碍的情况。最终，这些试验将确定维持性ADCs是否能够改善PFS和OS，以及它们对患者QOL和疾病进程的影响。
另一个担忧是长期维持治疗是否可能对复发后的后续治疗选择产生不利影响。在卵巢癌的PARP抑制剂维持治疗中已经观察到这种情况，其中疾病复发后的分析表明，一些患者的后续铂类治疗的疗效降低。13-16 目前尚无关于妇科恶性肿瘤ADC维持治疗的数据，这突显了将PFS2和对后续治疗的反应纳入正在进行中的维持性试验的重要性。
ADCs彻底改变了复发性妇科恶性肿瘤的治疗格局，现在正被更早地应用于疾病早期阶段，包括作为维持性治疗。它们的最终作用将取决于能否证明其持续的疗效以及在长期治疗期间建立可接受的治疗指标。随着这些药物进入更早的治疗阶段，仔细整合生存结果、患者报告的生活质量、累积毒性和基于生物标志物的患者选择将至关重要，以便在最大化益处的同时减少不必要的治疗。
