高浓度鼓室内地塞米松治疗突发性感觉神经性听力损失的药代动力学、安全性与疗效：一项非人灵长类与临床整合研究

《European Journal of Pharmaceutical Sciences》：Pharmacokinetics, Safety, and Efficacy of High-Concentration Intratympanic Dexamethasone for Sudden Sensorineural Hearing Loss: An Integrated Non-Human Primate and Clinical Study

　　

摘要

鼓室内(IT)皮质类固醇治疗是突发性感觉神经性听力损失(SSNHL)公认的干预手段，然而其最佳给药剂量仍未明确。本研究旨在对高浓度鼓室内地塞米松磷酸盐(Dex-P)开展临床前与临床整合评估，重点关注药代动力学(PK)、安全性及初步疗效。本研究由三部分组成。A部分和B部分评估了食蟹猴的外淋巴液和血浆药代动力学。C部分评估了标准化治疗失败的SSNHL患者在接受三次鼓室内注射Dex-P(20或40 mg/mL，每3天一次[q3d])后的血浆药代动力学、安全性及听力恢复情况。临床前药代动力学数据证明了鼓室内给药的优越性，其在外淋巴液中可实现高而持久的药物浓度，而全身给药未能检测到该浓度。高浓度鼓室内注射导致外淋巴液暴露量相对于剂量增量呈不成比例的增加，而相应的血浆暴露量大致呈剂量比例性。在SSNHL患者中，高浓度鼓室内给药耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性。全身暴露量约呈剂量比例性增加，且未观察到显著蓄积。听力改善程度有限。尽管差异无统计学显著性，但40 mg/mL组的纯音平均听阈改善(5.69 dB)优于20 mg/mL组(3.06 dB)。高浓度鼓室内Dex-P(最高40 mg/mL)作为SSNHL的挽救性治疗是一种可行且安全的选择。更好的听力结局趋势，结合其增强的局部靶点暴露和良好的安全性特征，为进一步开展更大规模的对照临床试验以优化治疗疗效提供了依据。

高浓度鼓室内地塞米松治疗突发性感觉神经性听力损失的药代动力学、安全性与疗效：一项整合性非人灵长类与临床研究解读

一、研究背景与目的

突发性感觉神经性听力损失(SSNHL)是一种在72小时内发生、累及至少连续三个频率、听力损失≥30分贝(dB)的急性感音神经性听力下降，常伴有耳鸣、眩晕或耳闷胀感。若未能及时识别并规范处理，功能性听力损失及相关症状可能持续存在，给患者带来显著的身心负担。目前SSNHL的标准治疗方案为全身性皮质类固醇治疗，常用口服地塞米松(Dex)、泼尼松或甲泼尼龙，在症状出现后2周内以逐渐减量方案进行初始治疗。与此同时，鼓室内(IT)皮质类固醇注射越来越多地被推荐用于初始治疗或初始治疗失败后的挽救性治疗。

由于治疗原则是在SSNHL早期阶段确保耳蜗内达到足够的治疗药物浓度，IT注射通过将高浓度皮质类固醇直接递送至中耳，穿过鼓膜，是一种有前景的局部给药途径。既往在人手术模型(如人工耳蜗植入、镫骨切除术、外淋巴瘘修复)及非灵长类哺乳动物模型中的药代动力学研究已表明，IT给药可增强类固醇在外淋巴液和耳蜗组织中的暴露，同时降低全身血浆水平。然而，非灵长类模型在解剖学和生理学上与人类存在显著差异，削弱了其对人类内耳药代动力学的可比性和预测性。同时，由于内耳液体采样具有高度侵入性，临床实践中难以实施，人类内耳临床药代动力学数据主要来源于接受特定耳科手术的患者，而这些患者处于特殊病理生理状态，其内耳功能或解剖结构常发生改变，可能无法准确反映典型SSNHL患者的情况。

鉴于非人灵长类在进化上的亲缘关系和耳蜗结构的相似性，本研究选择食蟹猴模型评估高浓度IT皮质类固醇注射后的外淋巴液和血浆药代动力学。此外，现有指南和临床实践对SSNHL的IT皮质类固醇治疗剂量推荐差异显著，美国耳鼻咽喉头颈外科学会指南推荐IT地塞米松浓度为10–24 mg/mL，每次注射0.4–0.8 mL，每3–7天一次，共3–4次；中国指南则推荐每次5 mg，每3天一次，共4–5次。临床研究中报道的地塞米松浓度多在4–24 mg/mL范围内，反映了最佳治疗窗口的不确定性。基于临床前和临床证据提示较高浓度可能获得更好结局，本研究设计了高浓度IT地塞米松注射方案(食蟹猴最高60 mg/mL，SSNHL患者最高40 mg/mL)，以评估高浓度IT治疗的安全性、疗效和药代动力学。

二、研究设计与方法

本研究整合了两项临床前研究(A部分和B部分)和一项I期临床研究(C部分)。A部分评估了食蟹猴经IT或静脉(IV)注射Dex-P后，其原形药物Dex-P及活性代谢物地塞米松(Dex)的单次给药外淋巴液和血浆药代动力学。B部分进一步研究了食蟹猴在每3天一次(q3d)共三剂重复IT注射Dex-P(浓度范围5–60 mg/mL)后的多次给药血浆药代动力学。C部分在SSNHL患者中评估了同样q3d方案下多次IT注射Dex-P(20或40 mg/mL)的血浆药代动力学、安全性和疗效。

样本队列来源方面，临床前研究使用食蟹猴，A部分44只、B部分40只。临床研究纳入12例SSNHL挽救治疗患者，来自上海交通大学医学院附属上海总医院、重庆医科大学附属第二医院和吉林省通化市中心医院三个研究中心，患者按顺序分配到低剂量rIT(10)组和高剂量rIT(20)组，每组6例。关键检测方法包括：液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)用于测定血浆和外淋巴液中Dex-P和Dex浓度，非房室分析(NCA)用于估算药代动力学参数。主要药代动力学参数包括：从零时至最后可测浓度时间点的药时曲线下面积(AUC_0-t)、从零时至无穷大的AUC(AUC_0-∞)、最大观察浓度(C_max)、达峰时间(T_max)、末次可测浓度时间(T_last)、终末半衰期(T_1/2)和平均滞留时间(MRT)。剂量比例性采用幂模型分析。统计分析采用方差分析(ANOVA)或Wilcoxon秩和检验，双侧P<0.05为差异有统计学意义。

三、研究结果

(一)临床前单次给药外淋巴液药代动力学(Part A)

在Part A中，44只食蟹猴经IT或IV注射单剂量Dex-P(0.25 mg或1.5 mg)，共采集40份外淋巴液样本。结果表明，IT(0.25)组和IT(1.5)组在食蟹猴外淋巴液中均表现出明显的药物暴露，但IV(1.5)组中无论Dex-P还是Dex均未被检测到，提示血-迷路屏障(BLB)有效保护内耳免受全身循环影响，IV给药无法直接实现内耳药物递送。高剂量IT(1.5)组外淋巴液中Dex-P的C_max和AUC_0-t分别较低剂量IT(0.25)组高20.68倍和20.07倍，且药物浓度可维持检测超过48小时，而低剂量组仅维持24小时。活性代谢物Dex在IT(1.5)组的C_max和AUC_0-t也分别升高13.07倍和9.64倍。这说明高剂量IT注射有效改善了内耳皮质类固醇治疗的局部药代动力学特性，增强了药物暴露水平并延长了暴露持续时间。

(二)临床前单次给药血浆药代动力学(Part A)

单次给药血浆药代动力学结果表明，IV(1.5)组的Dex-P血浆暴露高且消除迅速，而IT(1.5)组呈现明显延长且减弱的血浆浓度曲线。IT(1.5)组的C_max仅为IV(1.5)组的1.52%(P=0.010)，绝对生物利用度为26.59%(P=0.009)，表明IT注射后Dex-P的全身暴露有限，有助于减少全身不良反应。对于活性代谢物Dex，IT给药后表现为T_max延迟(P=0.006)、C_max降低(P<0.001)、MRT延长(P=0.002)和T_1/2延长(P=0.030)。IT(1.5)组的C_max降至IV(1.5)组的20.11%，T_1/2延长至3.86小时；IT(0.25)组的C_max进一步降至IV(1.5)组的2.30%，T_1/2延长至14.57小时。然而，IT组Dex的全身暴露与IV组相当，绝对生物利用度分别为90.58%和92.10%。这表明Dex-P和Dex的单次给药血浆药代动力学受给药途径和剂量共同影响，IT注射限制了Dex-P的全身暴露，而活性代谢物Dex表现为吸收速率限制性消除特征。

(三)临床前多次给药血浆药代动力学(Part B)

在Part B中，40只食蟹猴接受剂量范围0.25–3.0 mg的重复IT注射Dex-P，结果显示Dex-P和Dex在Day 1首剂和Day 7末次之间血浆药代动力学曲线相似，无明显蓄积。Dex-P在血浆中2小时内迅速消除，中位T_max为1–2小时且随剂量增加呈下降趋势，MRT也随剂量增加而下降，提示吸收过程可能呈剂量依赖性。Dex的血浆循环时间超过24小时，T_last和MRT_last显著长于Dex-P。剂量比例性分析显示，Dex-P的C_max和AUC_0-t的回归斜率分别为1.45(95% CI，1.09–1.81)和1.52(95% CI，1.11–1.92)，Dex的C_max和AUC_0-t的斜率分别为1.41(95% CI，1.28–1.55)和1.28(95% CI，1.17–1.39)，均表现出非剂量比例特征，即C_max和AUC_0-t的增加略高于剂量增加比例。但Dex的AUC_0-∞在总全身暴露量方面呈剂量比例性，斜率为1.02(95% CI，0.84–1.21)，表明在0.25–3.0 mg剂量范围内，Dex的总全身暴露近似遵循一级消除动力学。

(四)SSNHL患者血浆药代动力学(Part C)

12例SSNHL患者接受三次IT注射Dex-P(10 mg或20 mg，每3天一次)。结果表明，在该给药频率下，Dex-P和Dex均未表现出明显蓄积，首次和末次注射间的药代动力学参数无显著差异。全身暴露(C_max和AUC)随剂量增加而升高，且血浆暴露的增加约与剂量增量成比例。其他药代动力学参数不受剂量显著影响(P>0.05)。在每个剂量组内，Dex的血浆暴露时间长于Dex-P，Dex的中位T_max为2.00–2.75小时，平均T_1/2为4.20–6.75小时；Dex-P的中位T_max为0.75–1.00小时，平均T_1/2为0.70–0.98小时，提示Dex-P快速生物转化为Dex，且Dex可能通过延长药物暴露发挥持续的药理作用。

(五)SSNHL患者安全性与耐受性(Part C)

12例患者中5例(41.7%)出现治疗期不良事件(TEAEs)，低剂量rIT(10)组2例(33.3%)，高剂量rIT(20)组3例(50.0%)。心电图ST-T段异常是最常见的不良事件，rIT(20)组2例(33.3%)。耳鼻喉科事件包括眩晕、头晕和咽炎，各见于1例。未报告严重不良事件，无患者因TEAEs退出研究，所有TEAEs均为1级并自行缓解。未发现临床显著的剂量相关毒性，TEAEs的频率和类型未显示明确的剂量-效应关系。

(六)SSNHL患者疗效评估(Part C)

患者接受挽救性IT注射后，听力恢复的治疗获益有限。配对秩和检验显示两组治疗前后PTA值均无统计学显著差异。从基线至Day 30，rIT(10)组平均PTA改善为3.06±5.44 dB，rIT(20)组为5.69±10.28 dB，均未达到预设的有效标准。rIT(20)组的听力恢复略高于rIT(10)组，但差异无统计学显著性。12例患者中仅rIT(20)组1例(8.3%)达到轻度恢复(PTA改善23 dB)，其余11例(91.7%)为无恢复。PTA恢复与特定声音频率之间未观察到相关性。初步PK/PD分析显示，疗效数据在Dex-P或Dex的不同暴露水平下分布广泛且变异性大，PTA改善未呈现明显的剂量依赖或暴露依赖趋势，提示IT给药后的血浆暴露可能并非听力改善的唯一决定因素。

四、讨论与结论

讨论部分指出，全球超过20%的人口受听力损失影响，内耳由于解剖学上难以触及且血-迷路屏障通透性有限，是最具挑战性的药物递送靶器官之一。IT给药通过将高浓度治疗药物直接递送至中耳，建立浓度梯度，促进经圆窗膜的跨膜扩散和沿耳蜗外淋巴液的药物分布。

本整合研究提供了高浓度IT注射Dex-P的全面药代动力学和临床评价。食蟹猴单次和多次给药研究共同证明了IT途径在维持内耳中活性药物Dex高而持久浓度方面优于IV给药。IT给药的内耳靶向递送呈剂量依赖性，高剂量IT注射导致外淋巴液暴露量相对于剂量增量呈不成比例的更高增加，而相应的血浆暴露量大致遵循剂量比例性。这种高IT剂量下外淋巴液暴露相对于全身暴露的不成比例增加，代表了一种有利的分离，通过最大化内耳疗效而不成比例地增加全身风险来扩大治疗窗口。同时，血浆中观察到的近似线性药代动力学特征与其他常用Dex给药途径一致，提示IT注射后Dex的全身吸收和暴露相对稳定可预测。

SSNHL患者中的探索性临床研究进一步验证了高浓度IT Dex-P给药的转化价值。重复IT注射20 mg/mL或40 mg/mL Dex-P导致剂量相关的血浆暴露增加，但无显著蓄积或剂量限制性毒性。TEAEs的频率和严重程度未显示明确的剂量-效应关系，主要为轻度耳鼻喉症状和一过性心电图改变，表明即使在较高浓度下全身暴露仍可控。疗效评估显示高剂量组PTA改善趋势更大，尽管两组间无统计学显著差异。这些发现支持将IT Dex-P剂量升级至40 mg/mL或更高浓度是可行的，可增强内耳药物递送并可能改善治疗结局，同时保持可接受的安全范围。

研究局限性包括：食蟹猴外淋巴液药代动力学数据存在较大变异性，可能归因于精确外淋巴液采样的技术挑战和个体解剖差异；临床研究为早期小样本试验，且未限制症状发作时间，这可能部分解释了有限的治疗反应。

总之，这项转化研究为SSNHL高浓度鼓室内Dex-P治疗的剂量优化建立了全面基础。来自非人灵长类药代动力学和SSNHL患者临床观察的证据提示，将Dex-P浓度升级至40 mg/mL或更高是可行且具有潜在治疗优势的策略，可实现优越的靶点药物暴露，同时具有可控的全身安全性。这些发现为指导未来临床实践和试验设计提供了科学依据，为高浓度鼓室内皮质类固醇治疗作为应对听力损失管理领域显著未满足临床需求的安全、有效和更具靶向性的策略提供了循证见解。