《European Journal of Pharmaceutical Sciences》：Navigating patient access pathways for non-viral RNA-based therapeutics: a comparative review of health technology assessment and reimbursement pathways across six countries
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摘要
RNA疗法正在改变多种罕见、严重且既往无法治疗疾病的治疗格局。监管批准仅允许药品上市，并不决定公共卫生系统是否会为其提供资金。在欧洲，这通常依赖于国家报销机构，并遵循卫生技术评估（Health Technology Assessment, HTA）或类似
摘要
RNA疗法正在改变多种罕见、严重且既往无法治疗疾病的治疗格局。监管批准仅允许药品上市，并不决定公共卫生系统是否会为其提供资金。在欧洲，这通常依赖于国家报销机构，并遵循卫生技术评估（Health Technology Assessment, HTA）或类似流程。
尽管RNA疗法具有临床前景，但其高昂的成本、长期有效性的证据有限以及通常狭窄的适应症，对资金决策者构成了重大挑战。因此，本研究开展了一项针对性的比较综述，旨在分析六个国家（爱尔兰、英格兰、法国、德国、加拿大和美国）对特定非病毒RNA疗法的国家HTA决策和报销政策。
在所综述的国家中，尽管评估标准不同，HTA机构通常对RNA疗法的报销发布有利建议，并将临床有效性、未满足的需求和预算影响列为核心因素。然而，HTA机构也对这些疗法的长期获益、是否达到成本-效果阈值以及真实世界证据有限表示担忧。RNA疗法通常在条件性报销计划或管理准入路径下获得报销。拥有正式孤儿药路径或灵活报销机制的国家（如德国、英格兰）更有可能促进早期可及。
随着新型RNA疗法的加速增长，需要考虑当前评估和报销方法的能力与适宜性，以及方法协调统一在多大程度上能够支持欧洲患者获得公平且基于证据的治疗机会。
1. 引言
患者获得创新药物不仅需要监管批准，还取决于药物是否被纳入公共或私人报销计划。欧洲药品管理局（European Medicines Agency, EMA）或美国食品药品监督管理局（U.S. Food and Drug Administration, FDA）等监管机构的批准确保了药品可接受的安全性、有效性和质量。然而，监管批准仅允许疗法上市，并不决定公共卫生系统是否会为其提供资金。国家资金决策通常依赖于国家报销机构（如健康保险），并且在许多情况下，需要进行卫生技术评估（Health Technology Assessment, HTA）。HTA可定义为“对卫生技术的特性及效果的系统评价，涉及直接和预期的效果……以及其间接和非预期的后果……主要旨在为卫生技术的决策提供信息”。其核心是，HTA通过分析干预措施所针对的健康问题、干预措施的技术特性、安全性、比较临床有效性、相关成本、伦理、组织和法律方面以及患者和社会影响，来评估卫生干预措施的比较价值。在大多数高收入国家，HTA已成为药物政策的一部分，并常规用于确定新药是否应报销以及报销条件。
RNA疗法是一类快速发展的药物，利用核糖核酸（ribonucleic acid, RNA）在基因表达中的核心作用，实现靶向基因的下调、增强或纠正。目前获批的主要RNA疗法类别包括编码信使RNA（messenger RNA, mRNA），其将合成mRNA引入宿主细胞以指导特定蛋白表达，以及基因沉默疗法，包括小干扰RNA（small interfering RNA, siRNA，双链）和反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides, ASO，单链），它们通过降解特定基因的mRNA或抑制其翻译来抑制基因表达。RNA疗法的临床应用已迅速扩展，从脊髓性肌萎缩症（使用ASO药物诺西那生钠治疗）和遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（使用siRNA药物帕替西兰治疗）等罕见遗传病，到COVID-19 mRNA疫苗（如辉瑞/BioNTech、Moderna）等大规模应用。这些疗法也正在肿瘤学、自身免疫性疾病和代谢性疾病等多个适应症中进行探索。
与大多数新药一样，在许多国家，患者获得RNA疗法的机会可能取决于HTA的积极建议。这对于针对超罕见或遗传定义疾病的疗法尤其具有挑战性，因为这些疾病的临床试验人群固有地很小，比较数据可能有限或缺失。此类治疗的关键性试验通常依赖单臂设计、替代终点或短期结局指标，这给长期临床获益的估计带来了不确定性。此外，高昂的前期采购成本可能使高度专业化的治疗不具备成本-效果，尽管考虑到其创新价值、疾病罕见性和严重性，标准的成本-效果阈值通常不适用。
在本综述进行时，至少有二十种已获批并上市的RNA疗法（不包括作用于RNA靶点的小分子药物）。获批的RNA疗法包括siRNA、ASO和基于mRNA的疫苗，还有许多其他疗法正在进行临床试验。重要的是，临床批准的RNA药物对RNA骨架和/或核苷酸进行了广泛的化学修饰，以提高核酸酶抗性、药代动力学特性、靶点特异性，并减少先天免疫激活。这些分子修饰辅以先进的递送技术，包括脂质纳米颗粒（lipid nanoparticles, LNPs）和N-乙酰半乳糖胺（N-acetylgalactosamine, GalNAc）偶联，以促进靶向细胞内递送。
与其他药物一样，RNA疗法的HTA和报销决策仍由各国负责，与各国的医疗资金机制以及各国公平有效地分配资源的责任保持一致。尽管如此，人们越来越需要了解不同的HTA系统如何适应或未能适应RNA创新的大幅增长。随着这些疗法以及其他高成本药物在临床应用中的不断扩展，各国面临着关于如何评估、资助和管理其使用的关键决策。
本叙述性综述旨在提供不同国家如何评估和报销RNA疗法的比较概述。此外，本综述还全面梳理了六个国家（爱尔兰、英格兰、加拿大、法国、德国和美国）选定已批准RNA疗法的报销状态和资金条件，以反映不同的HTA体系。这些国家是有目的地选择的，以反映不同的评估标准、医疗保健优先事项和HTA发展阶段，并被认为是具有影响力的市场，其HTA决策通常会影响或反映更广泛的全球趋势。
2. 方法
本研究是一项结构化的叙述性比较综述，审查了爱尔兰、英格兰、法国、德国、加拿大和美国对选定非病毒RNA疗法的卫生技术评估和报销路径。主要通过手动检索各国国家HTA机构和报销决策机构的相关组织网站，识别描述选定RNA疗法报销决策和HTA的记录。这些机构包括爱尔兰的国家药物经济学中心（National Centre for Pharmacoeconomics, NCPE）和健康信息与质量管理局（Health Information and Quality Authority, HIQA）、英格兰的国家健康与临床优化研究所（National Institute for Health and Care Excellence, NICE）、加拿大的加拿大药品与卫生技术局（Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, CADTH；现为加拿大药品局）、法国的国家卫生管理局（Haute Autorité de Santé, HAS）以及德国的联邦联合委员会（Gemeinsamer Bundesausschuss, G-BA）和卫生保健质量与效率研究所（Institut für Qualit?t und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen, IQWiG）。在美国，审查了临床与经济评论研究所（Institute for Clinical and Economic Review, ICER）、医疗保险和医疗补助服务中心（Centres for Medicare and Medicaid Services, CMS）以及相关的医疗补助（Medicaid）覆盖政策（如有）。
除了针对组织网站的定向检索外，当在组织网站上找不到信息时，还进行了PubMed检索以识别支持性出版物。检索于2025年3月至10月进行，符合条件的记录包括官方HTA报告、报销建议、政策文件、监管报告以及描述所纳入疗法国家评估流程或报销结果的同行评审出版物。当某一疗法和国家存在多份文件时，优先采用相关国家当局发布的官方HTA报告或最终报销决定。未设置语言限制。对于非英语来源，使用DeepL Pro或Google Translate进行翻译。从每个来源提取的信息包括HTA建议、所使用的评估流程、关键决策因素、可获得的估计治疗成本、成本-效果估计以及最终报销状态。
3. 结果
本节介绍了在所综述国家中，选定siRNA、ASO和mRNA的HTA结果、证据要求、报销状态和获取条件。在适用的情况下，还强调了具体的定价安排、管理准入协议以及关于成本-效果或临床不确定性的已知关切。
3.1. siRNA疗法
siRNA是已进入临床应用的最突出的RNA疗法类别之一。在本综述进行时，已有六种基于siRNA的产品获得监管批准，均靶向肝脏，用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性和原发性高草酸尿症等罕见代谢或遗传性疾病。以下章节总结了这六种siRNA疗法在所研究的六个国家的报销状态和HTA结果。
3.1.1. 帕替西兰
帕替西兰是一种用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）多发性神经病的siRNA疗法，这是一种由转甲状腺素蛋白（TTR）基因遗传突变引起的罕见常染色体显性遗传病。在RNA疗法出现之前，hATTR的治疗选择主要限于对症管理。帕替西兰是首个直接沉默转甲状腺素蛋白合成的疗法，从而针对潜在疾病机制。它利用脂质纳米颗粒递送系统将siRNA分子递送至肝细胞，沉默肝脏TTR mRNA的产生。帕替西兰是首个获批用于临床的siRNA药物，于2018年8月获得FDA和EMA批准。
尽管具有监管里程碑意义，但各国对帕替西兰的HTA建议和报销决定差异很大。这些差异是由不同的成本-效果阈值、目标人群优化、价格折扣和估计的每质量调整生命年（quality-adjusted life year, QALY）成本驱动的。在爱尔兰，国家药物经济学中心（NCPE）发布了负面报销建议，指出相对于现有治疗，其成本-效果不佳且预算影响巨大。然而，尽管HTA建议为负面，卫生服务执行局（Health Service Executive, HSE）在2021年10月经过保密价格谈判后，批准其在管理准入协议（managed access protocol, MAP）下报销。MAP包括严格的资格标准，以针对最有可能获益的患者，并确保在专科中心的临床监督。在加拿大，CADTH在HTA后发布了有条件报销建议，帕替西兰在满足建议中的特定条件后获得报销。条件包括严格的启动标准、禁止与其他靶向转甲状腺素蛋白的疗法联用，并要求定期评估治疗反应。该建议还以大幅降价为前提。在法国、德国和英格兰，帕替西兰在HTA后获得了积极的报销建议，并在各国以不同方案报销。在美国，没有单一的国家HTA机构。虽然帕替西兰已被多个公共和私人支付方报销，包括某些州的医疗补助计划，但尚不清楚是否有任何集中或正式的HTA直接为这些决定提供了信息。
3.1.2. 吉福西兰
吉福西兰是一种用于治疗急性肝性卟啉病的siRNA药物，这是一种由血红素合成所需酶缺乏引起的极罕见代谢性疾病。吉福西兰沉默肝脏中的氨基乙酰丙酸合成酶1（ALAS1）mRNA，直接减少这些有毒中间体的过度产生。在吉福西兰问世之前，急性肝性卟啉病的治疗主要依赖于预防和管理急性发作。在所综述的国家中，截至综述时，爱尔兰尚未对吉福西兰进行评估；然而，该药物在英格兰、法国、德国和加拿大均接受了评估，并在所有这些国家获得了报销建议。在英格兰、法国和加拿大，该建议是有条件的，患者必须在指定时间范围内达到一定的卟啉病发作次数和严重程度阈值才有资格接受治疗。加拿大仅审查了患有急性肝性卟啉病的成人。法国的建议也附带条件，即吉福西兰仅用于满足阈值的成人。在德国，G-BA建议为12岁及以上患有AHP的患者报销吉福西兰，因其具有“相当大的额外获益”。在美国，与帕替西兰一样，官方建议不明确，但有证据证实吉福西兰在部分州获得报销。
3.1.3. 鲁马西兰
鲁马西兰是一种GalNAc偶联、肝脏靶向的siRNA疗法，旨在治疗原发性高草酸尿症1型（PH1），这是一种以草酸盐过度产生为特征的罕见常染色体隐性遗传病。鲁马西兰通过靶向乙醇酸氧化酶（GO）酶，减少草酸盐前体，从而减少其产生和积累。鲁马西兰于2020年11月通过加速路径获得FDA和EMA批准。在爱尔兰，截至综述时，NCPE未进行正式报销评估。在英格兰、加拿大、法国和德国，鲁马西兰获得了积极的报销建议（在加拿大为有条件建议），并随后获得报销。NICE在高度专业化技术（HST）路径下评估了鲁马西兰，认识到其适应症为超罕见病，并发布了积极建议。在加拿大，CADTH发布了有条件的报销建议，并表达了对缺乏将草酸盐减少与硬性肾脏结局联系起来的数据的担忧。法国HAS审查了鲁马西兰并提供了有利的报销意见，高度重视PH1中未满足的临床需求。同样在德国，G-BA通过早期获益评估流程对其进行了评估，并因其孤儿药地位使用了部分获益评估路径。在美国，当时尚未发布来自ICER或类似机构的正式成本-效果分析。
3.1.4. 英克西兰
英克西兰是一种GalNAc偶联的siRNA疗法，靶向肝细胞中的前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型（PCSK9）mRNA，从而促进低密度脂蛋白（LDL）受体再循环并增强肝脏对低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的清除。该药物于2020年12月获得EMA授权，并于2021年12月获得FDA批准。尽管获得监管批准，但在HTA之后，英克西兰在爱尔兰收到了负面报销建议。NCPE进行了快速审查，并进展为全面HTA，结论是英克西兰在提交的价格下，对目标人群不具有成本-效果。相比之下，英克西兰在英格兰、加拿大、法国和德国获得了积极的报销建议。在英格兰，NICE于2021年根据标准技术评估发布了积极评价。加拿大的CADTH也发布了有条件的积极报销建议，但对缺乏心血管结局的直接证据表示担忧。法国也提供了有条件的建议。在德国，G-BA和IQWiG通过标准获益评估对其进行了评估，IQWiG得出结论，由于缺乏心血管事件结局数据，英克西兰的附加获益“无法量化”。在美国，英克西兰获批并在多个州的医疗补助计划下获得覆盖。
3.1.5. 武特里西兰和奈多西兰
武特里西兰和奈多西兰是皮下给药、GalNAc偶联的RNA疗法，分别靶向转甲状腺素蛋白（TTR）和肝乳酸脱氢酶A（LDHA）。武特里西兰被批准用于治疗患有1期或2期多发性神经病的成人hATTR患者。在爱尔兰，NCPE对武特里西兰进行了快速审查，但未进展到全面HTA，然而，该药物随后在与HSE进行保密价格谈判后在MAP下可用。在英格兰、法国和德国，武特里西兰在HTA后获得了积极的报销建议。NICE的技术评估指南指出，虽然没有与帕替西兰进行头对头试验，但武特里西兰在神经功能改善方面显示出非劣效性，并在给药负担方面具有优势。在加拿大，武特里西兰在2024年CADTH HTA后获得了有条件报销建议。在美国，武特里西兰也获批并在多个公共和私人保险计划下获得覆盖。奈多西兰被批准用于治疗PH1，与靶向上游酶乙醇酸氧化酶的鲁马西兰不同，奈多西兰抑制草酸盐产生途径中的末端酶LDHA。截至本综述时，奈多西兰尚未在爱尔兰、法国、德国和加拿大进行正式报销评估。然而，根据NICE的管线报告，英格兰可能正在进行技术评估的早期开发。相比之下，美国已授予市场准入，奈多西兰可通过处方获得并由某些保险公司报销。
3.2. 反义寡核苷酸
反义寡核苷酸（ASOs）是一类合成的单链核酸，旨在结合特定的RNA转录本从而调节基因表达。ASOs通常通过招募RNase H促进靶信使RNA（mRNA）的降解、阻断翻译或改变剪接模式来发挥作用。已批准的ASOs通常配制成适合肠外给药的无菌水溶液。
3.2.1. 伊诺特森
伊诺特森是一种ASO，用于治疗hATTR多发性神经病。在爱尔兰，NCPE的快速审查有资格进行全面HTA，并发布了有条件建议。尽管估计成本-效果不佳，但该药物在管理准入协议下获得报销。在法国，HAS发布了有利意见，该药物获得报销。在德国，G-BA根据其孤儿药地位进行了获益评估，并建议报销。在英格兰，NICE通过高度专业化技术指南推荐了该药物，随后根据个体资金请求批准获得报销。在加拿大，CADTH发布了有条件建议，并在特定条件下获得报销。
3.2.2. 诺西那生钠
诺西那生钠是一种ASO，用于治疗5q脊髓性肌萎缩症（SMA）。在爱尔兰，NCPE最初发布了负面建议，但该药物最终在管理准入协议下获得报销。在英格兰，NICE通过高度专业化技术指南推荐了该药物。在法国，HAS提供了有利意见。在德国，G-BA根据其孤儿药地位进行了评估。在加拿大，CADTH发布了有条件建议。在美国，该药物已获得覆盖。
3.3. mRNA疗法
3.3.1. 新冠疫苗
Comirnaty?和Spikevax?是两种mRNA疫苗，用于预防由SARS-CoV-2引起的COVID-19。这些疫苗在2020年12月获得紧急使用授权，随后分别在2021年8月和2022年1月获得完全批准。在爱尔兰、英格兰、法国、德国和加拿大，这些疫苗均通过国家免疫计划获得报销。在美国，它们通过多种公共和私人保险计划覆盖。
3.3.2. mRESVIA?
mRESVIA?是Moderna公司开发的一种mRNA疫苗，用于预防由呼吸道合胞病毒（RSV）引起的下呼吸道疾病，于2024年5月获批。该疫苗在各国主要通过国家免疫计划或保险覆盖获得。
