《European Journal of Pharmacology》：Salvianic acid A alleviates hepatic fibrosis by inhibiting the AKT1/NF-κB axis
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SAA能够改善由四氯化碳（CCl4）诱导的小鼠模型中的肝功能并减轻纤维化。
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SAA可以
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SAA能够改善由四氯化碳（CCl4）诱导的小鼠模型中的肝功能并减轻纤维化。
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SAA可以抑制肝纤维化过程中AKT1的磷酸化。
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SAA通过抑制AKT1/NF-κB轴来减少炎症和肝星形细胞（HSCs）的活化。
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SAA可能成为治疗肝纤维化的潜在药物。
引言
一个主要的临床挑战是，由毒素、病毒感染和过量饮酒等各种原因引起的慢性肝损伤往往会发展为肝纤维化（HF），并进一步演变为肝硬化，这对患者的健康造成严重影响。值得注意的是，肝纤维化的严重程度直接关系到患者的生存率。先前的研究表明，随着纤维化的恶化，死亡风险也会增加（Vilar-Gomez等人，2018年），这进一步证实了肝纤维化是疾病进展的关键预测因素。因此，逆转肝纤维化的进程是防止慢性肝病恶化到不可逆阶段的关键。
肝纤维化的进展是由细胞外基质（ECM）的过度增殖和积聚驱动的，这反过来又会引起肝脏组织的结构异常改变。作为产生ECM的主要细胞，肝星形细胞（HSCs）通过合成和分泌胶原蛋白及其他基质成分，在肝纤维化的发生中起着关键作用（Kisseleva和Brenner，2021年）。转化生长因子β1（TGF-β1）被认为是纤维化形成的主要调节因子，它介导了HSCs活化的启动和持续（Hammerich和Tacke，2023年）。基于这一机制，抑制HSCs的激活和ECM的积聚可能是一种有效的治疗策略。
炎症是连接肝损伤、HSCs激活和肝纤维化的关键环节（Hammerich和Tacke，2023年）。核因子κB（NF-κB）是炎症信号传导的核心调节器，在各种慢性肝病中持续被激活。肝细胞中NF-κB的过度激活会促进炎症细胞的释放，从而加剧肝脏的炎症微环境，进而触发HSCs的活化，形成一个炎症和ECM沉积的恶性循环（Hammerich和Tacke，2023年）。在NF-κB的上游，RAC-α丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（AKT1）是一个关键的调节因子。有趣的是，AKT1通过部分调节NF-κB的活化来影响肝纤维化的进展（Wang等人，2019a）。与此机制一致的是，AKT1的活性和表达在肝纤维化患者中显著上调，尤其是在疾病的晚期阶段（Huang等人，2011年）。因此，AKT1介导的NF-κB轴成为了肝纤维化的一个潜在治疗靶点。
丹参酸A（SAA）是从丹参中提取的一种已充分研究的酚酸化合物，它在心血管疾病和脑损伤中表现出保护作用（Zhang等人，2019年）。最近的研究表明，SAA可能通过调节炎症、氧化应激和细胞凋亡来减轻肝纤维化（Li等人，2023年；Wang等人，2019b年）。尽管有这些发现，SAA抗纤维化信号的分子靶点尚未完全明确。为了研究SAA的抗纤维化机制，我们使用了由四氯化碳（CCl4）诱导的肝纤维化小鼠模型，以及TGF-β1刺激的LX-2细胞和原代HSCs。通过结合计算预测和实验验证，我们确定了AKT1是SAA的功能性分子靶点，并阐明了AKT1/NF-κB轴在其抗纤维化作用中的作用。
部分内容
动物与处理
实验所用的小鼠为C57BL/6品系，来自中国湖北省实验动物研究中心。小鼠被饲养在温度可控（22 ± 2°C）的通风笼中，光照时间为12小时/天（早上7点开灯）。实验期间，小鼠可以自由摄取食物和水。本研究遵循了实验室动物管理的伦理建议和指南。所有实验程序均获得了武汉大学的动物伦理委员会的批准。
SAA可缓解由CCl4诱导的小鼠肝纤维化
为了研究SAA在肝纤维化中的治疗潜力，我们使用了成熟的由四氯化碳（CCl4）诱导的小鼠模型。与对照组小鼠相比，经过CCl4处理的小鼠的肝脏表面粗糙且出现结节，伴有异常的变色（图1B）。CCl4处理的小鼠的肝脏表现出严重的实质损伤，特征是广泛的纤维桥接、假小叶形成和明显的炎症浸润（图1C-E）。相比之下，橄榄油组的小鼠则没有这些现象。
讨论
肝纤维化是慢性肝病进展中的一个关键阶段，它标志着从可逆损伤向不可逆损伤的转变，这与肝功能衰竭、肝细胞癌和死亡的风险显著相关（Vilar-Gomez等人，2018年）。因此，针对HSCs的活化被认为是缓解慢性肝病进一步恶化的合理方法（Yang等人，2025年）。在这里，我们证明了SAA能够有效恢复肝脏功能。
结论
总之，本研究提出了一种潜在的机制，即SAA通过调节AKT1/NF-κB轴来缓解肝纤维化。SAA可能通过与AKT1的别构位点相互作用来抑制其活化，从而抑制下游NF-κB介导的炎症反应。因此，SAA成为治疗肝纤维化的新方法的候选药物。
作者贡献声明
Tianrui Zhang： 数据整理。 Xudong Li： 数据整理。 Jiexin Zhang： 验证、研究。 Jinqi Hu： 文章撰写——初稿、可视化、方法学、数据整理、概念构思。 Suyu Li： 数据整理。 Xiaomei Ge： 数据整理。 Guanbin Gao： 文章撰写——审稿与编辑、监督、资金获取、概念构思。 Meng He： 文章撰写——审稿与编辑、监督。 Taolei Sun： 监督、资金获取。 Xiang Li： 数据整理。
伦理声明
本研究遵循ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。本研究获得了武汉大学的批准（批准号：WHUT Animal (Welfare) No. 2023-002）。
资金支持
本研究得到了国家自然科学基金（编号：52273110和52372271）、湖北省青年拔尖人才项目以及中国国家万人计划的支持。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能影响本文所述工作的财务利益或个人关系。
作者列表：Jinqi Hu | Jiexin Zhang | Xiaomei Ge | Suyu Li | Xudong Li | Tianrui Zhang | Xiang Li | Meng He | Guanbin Gao | Taolei Sun
