α6GABA A受体作为治疗多动症（ADHD）的新靶点：一项针对接受MK-801治疗的幼鼠的概念验证研究

《European Journal of Pharmacology》：α6GABA A receptors as novel targets for ADHD therapy: A proof-of-concept study in MK-801-treated juvenile mice

　　

摘要

在人类研究中，小脑异常与注意力缺陷/多动障碍（ADHD）有关。动物模型也表明小脑微回路功能失调，尤其是在缺乏ADHD风险基因Git1的小鼠中，颗粒细胞（GCs）的抑制控制能力减弱。兴奋性颗粒细胞是小脑中最丰富的神经元群体，并富含含有α6亚单位的GABA_A（α6GABA_A）受体。因此，选择性激活α6GABA_A受体的正变构调节剂（PAMs），如吡唑喹诺啉酮类（PQs），可能成为治疗ADHD的新方法。在这里，我们使用PQ化合物6在青少年期（P28）ICR小鼠中测试了这一假设，这些小鼠接受了NMDA受体拮抗剂dizocilpine（MK-801，0.2 mg/kg，腹腔注射）的治疗。在雄性和雌性小鼠中，MK-801均引起了类似ADHD的三项核心症状的行为异常——过度活动、冲动性和注意力不集中——这些症状通过活动量、悬崖避让反应和新物体识别测试来评估。化合物6（3 mg/kg，腹腔注射）使这些ADHD样行为障碍得到了改善。已批准用于治疗ADHD的Atomoxetine也减轻了ADHD样表型，尽管具有镇静作用。然而，通过向小脑内注射α6GABA_A受体拮抗剂呋塞米，化合物6的治疗效果被消除，并且在Gabra6（编码α6受体的基因）敲除小鼠中也观察不到这种效果，这表明小脑α6GABA_A受体的正向调节是观察到的行为改善的基础。总之，这些发现提供了概念验证，表明增强小脑α6GABA_A受体介导的抑制作用可以改善ADHD相关的行为障碍，并强调了α6GABA_A受体选择性PAMs作为ADHD潜在药物治疗策略的潜力。

部分摘录

引言

注意力缺陷/多动障碍（ADHD）影响全球5-10%的儿童（Danielson等人，2018年），其特征是多动、冲动和注意力不集中，男性患病率高于女性（Rucklidge，2010年）。目前的药物治疗主要针对多巴胺和去甲肾上腺素神经传导系统，分别使用哌甲酯和Atomoxetine（Miller，2013年）。然而，哌甲酯对部分患者的疗效有限。

动物实验

所有动物实验均获得了国立台湾大学医学院实验动物中心机构动物护理和使用委员会（IACUC）的批准（批准编号：20190477）。怀孕的ICR小鼠从BioLASCO（台湾有限公司）购买，单独饲养在标准聚碳酸酯笼子中（27.5 × 15.5 × 18.5厘米）。新生小鼠断奶后，在P21天时按性别分组，每笼5只，提供食物和水。

结果

先前的研究报道，在青少年小鼠中观察到NMDA受体阻断剂引起的ADHD样行为，行为紊乱在14天时达到峰值（Kawade等人，2020年；Mabunga等人，2019年）。为了有足够的时间进行立体定向插管和恢复，我们使用了P28年龄的小鼠。我们按照先前的研究（Mabunga等人，2019年）方法，用0.2 mg/kg的MK-801对这些青少年小鼠进行了一次腹腔注射，并在25–49分钟后评估了它们的行为变化。

在青少年小鼠中，NMDA受体阻断引起了三个核心症状领域的ADHD样行为

NMDA受体功能低下与ADHD有关，尤其是在神经发育阶段（Ku?等人，2023年）。临床研究表明，儿童期的抗NMDA受体脑炎可在青少年期产生持续性的神经精神障碍，模仿ADHD的三个核心症状领域（Cainelli等人，2019年；Ku?等人，2023年）。临床前研究也支持NMDA受体的基因干扰可以在啮齿动物中模拟ADHD样损伤。

无

Chia-Chi Lu：撰写 – 原稿撰写、可视化、项目管理、方法论、研究、数据分析、概念化。Lih-Chu Chiou：验证、监督、资金获取、概念化。Werner Sieghart：撰写 – 审稿与编辑、原稿撰写。Toshitaka Nabeshima：撰写 – 审稿与编辑、方法论。James Cook：资源提供、资金获取。Dishary Sharmin：资源提供。Akihiro Mouri：撰写 – 审稿与编辑、方法论。

Mackie等人，2019年；Schmahmann等人，2019年。

本研究遵循ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。本研究获得了国立台湾大学医学院实验动物中心机构动物护理和使用委员会（IACUC）的批准（批准编号：20190477）。

本研究的数据可在合理请求下向通讯作者获取。部分数据可能因隐私或伦理限制而无法提供。

作者声明他们没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本文中的工作。

我们感谢台湾国家科学技术委员会生物制药核心设施的转基因小鼠模型核心设施以及国立台湾大学基因组与精准医学中心动物资源实验室提供的技术支持。本研究得到了国家科学技术委员会（NSTC，资助编号：115-2320-B-002-008、114-2320-B-002-028、114-2320-B-002-009、109-2320-B-002-042-MY3）对LCC的资助。

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