《European Polymer Journal》：Modular synthesis of amphiphilic cyclic brush polymers with polymethacrylate core and their dual self-organization into unimolecular micelles and multimolecular aggregates
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摘要本文报道了一种通过组合原子转移自由基聚合（ATRP）、铜催化的叠氮-炔环加成反应（CuAAC）实现环化以及通过CuAAC进行接枝的方法，合成具有疏水性聚甲基丙烯酸酯主链和亲水性侧臂的环状聚合物刷。将聚(2-异丙基-2-噁唑啉)以及聚醚类聚合物（如聚乙二醇和聚甘油缩甲醛）接
摘要
本文报道了一种通过组合原子转移自由基聚合（ATRP）、铜催化的叠氮-炔环加成反应（CuAAC）实现环化以及通过CuAAC进行接枝的方法，合成具有疏水性聚甲基丙烯酸酯主链和亲水性侧臂的环状聚合物刷。将聚(2-异丙基-2-噁唑啉)以及聚醚类聚合物（如聚乙二醇和聚甘油缩甲醛）接枝到聚甲基丙烯酸酯环上。通过NMR光谱和SEC表征了这种模块化序列所得到的环状刷状共聚物家族的骨架组成以及逐步功能化和接枝步骤。进一步研究了这些共聚物在水溶液中的行为，证明它们能够形成稳定的单分子胶束和聚集体。采用多种方法探索了水溶液特性——染料增溶、浊度法、光散射、分析型超速离心以及低温透射电子显微镜。对颗粒的尺寸、摩尔质量、聚集数以及形貌进行了精确表征。初步的人源细胞系实验表明环状聚合物刷具有高度的细胞相容性，表明其适合作为药物递送平台。
引言
在过去几十年中，聚合物在药物递送纳米载体构建中的应用彻底改变了制药领域，使疏水性物质的增溶、药物的控制释放以及向特定器官和组织靶向递送成为可能。这些药物的封装可以深刻影响其疗效，增强其药代动力学和药效动力学特征，同时减轻不良反应[1]、[2]、[3]、[4]。
在这方面，线型两亲性嵌段共聚物由于可获得性强和行为易于理解，是最广泛使用的体系之一[5]。尽管如此，多项研究表明，聚合物拓扑结构往往对自组装行为、药物负载能力、稳定性和毒性至关重要[6]、[7]、[8]。星形聚合物和树枝状聚合物与它们的线型类似物相比具有一些显著优势，包括在等效摩尔质量下更紧凑的结构、增强的多价修饰能力和改善的胶体稳定性[9]。然而，这两种结构都存在一些明显的缺点。例如，它们往往因核心处的空间拥挤而受限，这可能限制其药物负载能力[10]。此外，树枝状聚合物需要多步迭代合成，并在每一步进行严格纯化，因为其结构中的微小缺陷可能对其性能和性能产生严重影响[11]。
一种尚待深入探索但具有重要潜力的拓扑结构是所谓的"环状刷"结构。这些聚合物由非线性"无尽"环状骨架组成，许多侧链接枝在骨架上[12]、[13]。核心部分的环状特性使其在分子间堆积密度方面高于星形聚合物和树枝状聚合物，同时实现了多价功能化并减少了空间位阻[14]。近期对环状聚合物的研究表明，具有环状拓扑结构的生物材料展现出增强的生物特性，包括降低的细胞毒性[15]、更高的转染效率[16]、改善的药物负载和释放能力[17]、[18]、[19]等。尽管环状聚合物通常从它们的线型类似物在极低浓度条件下制备，但使用伪高稀释条件通常可以缓解这一缺陷[20]，某些聚合物还可以通过扩环聚合直接制备[21]。将不同聚合物安装到环状骨架上的策略众多，通常与用于线型类似物的方法相差无几[22]。这种复杂结构允许对聚合物的组分、摩尔质量和官能团进行精细调节，从而根据应用需求优化大分子。
可控自由基聚合（CRP）技术的出现极大地增加了用于生物医学应用和药物递送的聚合物多样性。CRP允许合成具有预定聚合度（DP）、窄摩尔质量分布和高端基保真度的聚合物[23]。据称，聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯是通过CRP制备最广泛的聚合物，因为其单体可获得性好、对应聚合物具有广泛的化学和物理性质，以及良好的生物相容性[24]、[25]。在各种CRP方法中，原子转移自由基聚合（ATRP）[26]、[27]、[28]、[29]对于线型甲基丙烯酸酯基聚合物的合成尤为吸引人，后者可以通过末端卤素的亲核取代容易地转化为环状聚合物的前体。该技术的后续变体，包括ICAR（连续活化剂再生引发剂）、SARA（辅助活化剂和还原剂）、ARGET（电子转移再生活化剂）以及光引发ATRP，已解决了其主要缺陷，允许超低催化剂负载量并改善了对氧的耐受性[29]、[30]。
迄今为止，已有几篇报道展示了聚甲基丙烯酸酯核环状聚合物刷的制备，大多数利用"接枝上去"的方法，涉及聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)（PHEMA）或其共聚物[31]、[32]、[33]、[34]、[35]、[36]、[37]。该策略是对大环中单体单元的游离羟基进行酯化，与2-溴异丁酰溴反应生成多超大引发剂，从而允许不同的乙烯基单体从中接枝[36]、[37]、[38]。尽管该策略允许制备多种多样的环状刷状共聚物，但它无法接枝那些无法通过ATRP获得的聚合物，如聚醚和聚噁唑啉，后者通常通过开环聚合（ROP）合成。2007年，Matyjaszewski和Gao利用铜催化的叠氮-炔环加成反应（CuAAC）解决了这一局限，将炔醇酸酯化的线型PHEMA与叠氮末端线型聚乙二醇（PEG）偶联[39]。同年，Matyjaszewski等人报道了另一种策略，包括线型聚(环氧丙基甲基丙烯酸酯)（PGMA）与叠氮化钠的环氧开环反应，随后与PEG-炔进行CuAAC反应[40]。最近，通过新的合成方法和拓扑依赖性自组装研究，环状刷和环状瓶刷聚合物领域得到了扩展。两亲性环状瓶刷聚合物已被证明能形成复杂的纳米结构，如纳米碗，而近期的扩环和接枝穿过聚合策略使直接获得结构明确的环状瓶刷结构成为可能。环状刷系统也已作为多功能生物医学应用纳米载体进行了探索[13]、[41]、[42]、[43]、[44]。然而，迄今为止，尚未报道聚甲基丙烯酸酯核和聚醚/聚噁唑啉接枝链环状刷聚合物的合成。这类系统在设计新型药物递送纳米载体时将呈现独特特征，通过结合环状拓扑的优势和聚乙二醇和聚甘油缩甲醛（PG）的隐身能力[45]、[46]，或聚(2-异丙基-2-噁唑啉)（PiPOx）接近生理性的低临界溶液温度（LCST）行为[47]、[48]。
在本工作中，我们提出了一种合成聚甲基丙烯酸酯核环状刷聚合物的原创方法，该聚合物带有接枝的亲水性侧链。核心结构由环状聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯)，P(HEMA-co-MMA)共聚物组成，亲水性侧链通过CuAAC密集接枝到其上。接枝的聚合物包括PEG、PiPOx和PG，每种贡献独特的功能特征。通过荧光光谱、光散射、浊度法和低温透射电子显微镜对环状刷的水溶液性质进行详细研究，揭示了单分子胶束和更高级多分子聚集体的形成。初步的生物相容性和细胞毒性研究针对环状共聚物刷的组成和浓度进行。
章节摘要
材料、合成细节和表征数据
所有聚合物、中间体和产物的材料、合成细节和表征数据均在补充材料中呈现。
尺寸排阻色谱（SEC）
SEC分析在不同体系中分别进行如下。(i) 对于炔基功能化的线型聚合物，采用Shimadzu Nexera XR LC20ADXR液体色谱仪，配备DGU-20A5R脱气机、SIL-20ACHT自动进样器、RID-20A折光率检测器，以及一组三个PLgel（Agilent Tech.）SEC柱：10 μm PL gel mixed-B和5 μm PL gel 500 ?
环状刷状共聚物的合成
具有疏水性聚甲基丙烯酸酯核和接枝亲水性侧链的环状聚合物刷采用基于CuAAC的模块化合成策略制备。选择MMA和HEMA作为环状骨架，以确保生物相容性[50]、[51]以及羟基功能化的环状拓扑结构，允许后续的叠氮功能化。引入MMA可实现对接枝密度的有意降低，因为先前的研究表明，将聚合物链接枝到
结论
制备了一系列两亲性环状接枝共聚物，具有疏水性聚甲基丙烯酸酯核和不同性质聚合物的亲水性侧链——PiPOx、PEG和聚甘油缩甲醛。通过ATRP聚合MMA和HEMA制备了α,ω-异双官能线型P(HEMA-co-MMA)无规共聚物，随后在伪高稀释条件下通过CuAAC实现环化，以确保分子内环化。在最后一步中，HEMA单元的羟基被
CRediT作者贡献声明
Yavor Hristov：撰写——审阅与编辑、方法论、研究、形式分析。Erik Dimitrov：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、研究、概念化。Aleksander Forys：撰写——审阅与编辑、方法论、研究。Maria Petrova：撰写——审阅与编辑、方法论、研究。Christo Novakov：撰写——审阅与编辑、方法论、研究。Emi Haladjova：撰写——审阅与编辑、方法论、研究。Iva Ugrinova：
利益冲突声明
作者声明不存在已知的竞争经济利益或个人关系，这些关系可能被认为会影响本文所报告的工作。
致谢
本工作由国家自然科学基金（保加利亚）资助，项目编号KP-06-H89/2 环状聚合物刷——药物和核酸递送系统及球形核酸的创新平台。本研究使用了分布式研究基础设施INFRAMAT的研究设备，该设施是保加利亚国家研究基础设施路线图的一部分，由保加利亚教育和科学部支持。双
Yavor Hristov|Erik Dimitrov|Aleksander Forys|Maria Petrova|Christo Novakov|Emi Haladjova|Iva Ugrinova|Barbara Trzebicka|Stanislav Rangelov
聚合物研究所，保加利亚科学院，索非亚1113，保加利亚
