Nature Neuroscience：外周免疫细胞参与了阿尔茨海默病

　　

免疫细胞通常通过攻击外来细胞或受感染细胞来保护机体，但在阿尔茨海默病等疾病患者的大脑中，其数量远高于健康大脑。这些细胞似乎会加剧神经退行性病变，但它们从何而来以及如何在大脑中积累，目前尚不清楚。

圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员近日通过小鼠实验发现，这些免疫细胞（即T细胞）接受了大脑外部淋巴结的指令。研究还表明，阻断这些指令可显著减轻神经退行性病变。

这项研究成果于9月3日发表在《Nature Neuroscience》杂志上。这些发现揭示了一条此前未被察觉的通路，有望阻止或减缓阿尔茨海默病及其他tau蛋白病的进展。

共同通讯作者、华盛顿大学医学院的David M. Holtzman教授表示：“开发神经系统疾病治疗方法时面临的一个难题是，需要设计出能够进入大脑并穿过血脑屏障的治疗方案，但实际上，我们或许并不需要将药物送入中枢神经系统。”

“目前已有许多操控T细胞的方法经过了广泛研究，并已被批准用于治疗其他疾病，但其中许多方法在神经退行性疾病领域的应用尚未得到探索。”

在之前的一项研究中， Holtzman领导的团队证明，清除大脑中的T细胞可阻止小鼠模型中发生的大部分神经退行性病变，这种损伤是由tau蛋白的积累引起的。

在这项最新的工作中，研究团队致力于确定这些免疫细胞的来源，以及是什么引导它们进入大脑。

某些T细胞需要其他的免疫伙伴（即树突状细胞）来告诉它们攻击哪个分子目标。大脑中的1型树突状细胞（cDC1）很少。当tau蛋白缠结在大脑中形成时，这些细胞似乎也不会与T细胞相互作用。

这表明树突状细胞和T细胞都来源于大脑外部。清除小鼠淋巴结及其他部位的树突状细胞后，大脑中T细胞（尤其是CD8+ T细胞）水平升高及后续的脑损伤也随之消失。即使大脑中tau蛋白缠结的水平没有变化，这一现象依然成立。

除了这些细胞变化外，小鼠还保留了认知能力，这表明抑制T细胞的活性可能会延缓或减轻阿尔茨海默病的认知能力下降。

Holtzman指出，尽管目前尚不清楚树突状细胞激活T细胞的具体诱因，但很可能是脑细胞在损伤后释放出某些物质，这些物质随后从大脑进入颈部的淋巴结。在那里，树突状细胞会将这些物质标记为T细胞的攻击目标。

这种非脑源性免疫通路的发现提供了多个潜在的治疗靶点。研究团队正在探究，在中年时期（即tau蛋白缠结开始形成时）抑制树突状细胞的功能是否与在出生时阻断该功能同样有效。

“不久前，包括我自己在内的大多数人都不认为免疫反应与因大脑中蛋白质积累而引起的神经退行性疾病有关，”Holtzman谈道。

“这些树突状细胞参与了神经退行性疾病，这是令人兴奋的。我们已经证明了它们至关重要，并且是未来治疗的潜在靶点。”