《PLOS MEDICINE》：Association between nirsevimab coverage and pediatric emergency department visits for bronchiolitis in 12 European countries: An interrupted time-series analysis
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背景：尼塞维单抗（nirsevimab）被引入用于预防婴儿呼吸道合胞病毒（RSV）毛细支气管炎。尽管其有效性已获证实且欧洲指南相似，但欧洲各地毛细支气管炎的下降幅度存在差异。本研究探讨目标人群（季节内与季节外出生）中尼塞维单抗覆盖率是否与该差异相关。方法与研究
背景：尼塞维单抗（nirsevimab）被引入用于预防婴儿呼吸道合胞病毒（RSV）毛细支气管炎。尽管其有效性已获证实且欧洲指南相似，但欧洲各地毛细支气管炎的下降幅度存在差异。本研究探讨目标人群（季节内与季节外出生）中尼塞维单抗覆盖率是否与该差异相关。方法与研究结论：研究人员使用12个欧洲国家27家儿科急诊科（PEDs）2018年1月至2024年3月的常规收集数据，纳入所有年龄<12个月的毛细支气管炎病例。根据尼塞维单抗实施情况将地区分为干预组或对照组，覆盖率取自官方区域报告。研究人员采用受控中断时间序列模型估计干预期（2023年10月–2024年3月）按月病例变化，校正季节性与时间趋势，按年龄组（0–3、3–12个月）分层，并用Pearson检验分析其与覆盖率的关联。尿路感染作为对照结局。共纳入107,088例毛细支气管炎病例。各地区与各年龄组降幅差异巨大，从+0.6%（95% CI [?9.4, +20.5]）至?61.0%（95% CI [?67.8, ?35.2]）。覆盖率与毛细支气管炎降幅在各年龄组和地区间强相关（ρ = ?0.86，p = 0.001）。对照组国家毛细支气管炎趋势平稳，尿路感染亦平稳。作为生态学设计，不能推断因果，未测量的地区差异可能贡献变异性。结论：这项多国中断时间序列分析确定覆盖率是欧洲各年龄段与各地区毛细支气管炎降幅的关键相关因素。欧洲各地的实施选择可能影响覆盖率，凸显尼塞维单抗获益不仅取决于其内在效力，也取决于递送效率。
研究背景与问题提出
急性毛细支气管炎是婴儿最常见的下呼吸道感染，呼吸道合胞病毒（RSV）是主要病原，给儿童健康与儿科急诊（PEDs）带来沉重负担。2023年9月起法国、西班牙、卢森堡率先在婴儿中实施长效单克隆抗体尼塞维单抗（nirsevimab）预防RSV毛细支气管炎，真实世界研究已证实其在初级保健、急诊、住院及重症场景的有效力。然而尽管各国免疫指南高度相似，实施后经皮急诊毛细支气管炎病例减少幅度在欧洲内部呈现显著异质性。由于欧洲常规急诊诊疗中并不系统性开展RSV检测，总体毛细支气管炎数可视为RSV免疫人群层面影响的实用指标。既有文献尚未解释该变异来源，因此研究人员开展多国框架比较，评估目标人群尼塞维单抗覆盖率与毛细支气管炎降幅变异的关联。论文发表于《PLOS MEDICINE》。
主要关键技术方法
研究人员依托EPISODES多国研究网络，回顾性提取12个欧洲国家27家PEDs在2018年1月至2024年3月按月聚合匿名数据，覆盖年龄<12个月毛细支气管炎与尿路感染（对照结局）病例，诊断基于ICD-10编码或急诊医师诊断，年龄分层为0–3与3–12个月。按地区是否于干预期（2023年10月–2024年3月）实施尼塞维单抗分干预组（巴黎大区、巴斯克、马德里、加泰罗尼亚）与对照组（10国20中心）。覆盖率源自卫生机构官方报告，定义为接种婴儿数/合格婴儿数，分季节内与季节外出生人群。主分析采用准泊松回归受控中断时间序列，傅里叶项建模12月与6月周期性，连续时间变量建模长期趋势，对照组月度计数作外部控制，设干预阶跃与斜率变更及新冠非药物干预期哑变量；由拟合值相对反事实预测值经1万次参数模拟得百分比变化及95% CI，再以Pearson相关检验覆盖率与降幅关联，并开展加权、Spearman、Kendall、负二项、混合效应、非受控模型等敏感性分析。
研究结果
一般人群特征：全期纳入107,088例<1岁毛细支气管炎，其中干预组45,904例、对照组61,184例；0–3月龄占36.6%，总体住院率33.3%。
尼塞维单抗组病例演变：干预期各实施地区与年龄组月度病例变化差异大，巴黎大区3–12月龄仅+0.6%（95% CI [?9.4, +20.5]），巴斯克地区0–3月龄达?61.0%（95% CI [?67.8, ?35.2]）；0–3月龄降幅普遍大于3–12月龄。
对照组与对照结局：对照组0–3月龄+3.6%（95% CI [?7.9, +29.9]）、3–12月龄+2.3%（95% CI [?8.4, +24.4]），无显著变化；尿路感染在干预组与对照组月度计数均稳定，排除非特异性就诊行为干扰。
覆盖率与降幅关联：季节内与季节外出生婴儿覆盖率合并后与0–3、3–12月龄毛细支气管炎变化百分比强负相关，ρ = ?0.86（95% CI [?0.96, ?0.50]，p = 0.001），多敏感性分析结论一致。
次要结局：住院毛细支气管炎、急诊离院毛细支气管炎及RSV阳性率在干预组随地区变异下降，对照组平稳；相关性分析同样呈负向趋势。
讨论部分总结
研究人员指出，在目标人群与接种时机指南相近前提下，覆盖率跨地区与跨年龄组高度可变，且与PEDs毛细支气管炎月度降幅强相关，说明覆盖率而非产品本身效力差是首年欧洲异质性的关键相关因素。法国与西班牙均呈现季节外出生儿覆盖率低于季节内出生儿，前者产科病房在RSV季直接接种可及性高，后者依靠初级医师推荐且法国曾出现季节外剂量短缺（巴黎季节外覆盖率约14%），致3–12月龄降幅微弱。西班牙各自治区主动短信/邮件邀约相较于法国被动推荐提升了覆盖。研究同时提示优先覆盖季节内出生儿主要削减0–3月龄住院负担，优先季节外出生儿则更多影响门诊与抗生素使用，公共政策目标需明确。局限性包括生态学设计不能确立因果、ICD-10未人工核查但编码全程稳定、未测混杂（年际变异等）由受控ITS与UTI对照缓解、耐药株暂无流行证据、覆盖率取季末静态值而非月度且非PED级精确值、未获个体接种记录仅群体水平评估。
结论翻译
这项多国中断时间序列分析确定覆盖率是各年龄组与欧洲各地区毛细支气管炎降幅的关键相关因素。欧洲各地的实施选择很可能通过对覆盖率的影响而作用于人群层面获益，凸显尼塞维单抗的公共卫生效益不仅依赖其内在效力，也依赖真实世界中递送的有效程度。
