《PLOS MEDICINE》：Overall and serotype-specific dengue virus transmission intensity in Mexico, 2016–2023: A modelling study of case-notification data
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摘要翻译：
背景：墨西哥乃至更广泛的美洲地区近年来登革热发病率不断上升，人们担心气候变化可能在未来增强登革病毒（DENV）的传播。尽管以往研究已刻画了墨西哥登革病毒感染的长期平均风险的空间异质性，但登革病毒传播强度的年际变化程度尚未得到充分研究。此外，登革病
摘要翻译：
背景：墨西哥乃至更广泛的美洲地区近年来登革热发病率不断上升，人们担心气候变化可能在未来增强登革病毒（DENV）的传播。尽管以往研究已刻画了墨西哥登革病毒感染的长期平均风险的空间异质性，但登革病毒传播强度的年际变化程度尚未得到充分研究。此外，登革病毒的四种血清型（DENV-1、DENV-2、DENV-3和DENV-4）在传播力方面可能存在的差异，在墨西哥乃至全球范围内仍缺乏系统表征。
方法与发现：本研究刻画了墨西哥27个州登革病毒传播强度（以感染压力定义）的时空变化。研究人员分析了2016年至2023年间墨西哥国家流行病学监测系统（SINAVE）报告的年度登革热病例数据，共计833,629例疑似或确诊病例，采用既有的催化模型，以及一种新的、可刻画不同血清型传播强度差异的血清型特异性扩展模型。研究发现墨西哥登革病毒传播强度存在显著的空间、时间和血清型特异性异质性。血清型特异性感染压力估计值表明，DENV-1和DENV-2历史上在墨西哥广泛高水平传播，而DENV-4在整个研究期间传播强度较低。研究人员发现近年来部分州的DENV-3传播强度有所上升，这与大规模暴发相吻合。本研究生成的血清型特异性传播强度估计值在多大程度上受到各州及不同时期病例报告潜在异质性的影响，仍有待未来研究验证。
结论：本研究利用常规收集的病例报告数据量化了登革病毒传播强度的血清型特异性差异，并展示了广泛的RT-PCR检测以及能够区分感染血清型的新的快速诊断检测方法，如何有助于更好地理解不同血清型对登革病毒传播的贡献。本研究开发的方法有助于更深入地了解登革热感染的过去和当前负担，从而为未来分析中评估现有和新型干预措施的潜在影响提供支持。
论文解读
一、研究背景与目的
登革热由登革病毒（DENV）引起，是全球日益严重的公共卫生威胁。在美洲地区，自2000年以来疑似登革热病例数持续上升，估计该地区每年平均发生1670万例感染和760万例发热病例。登革病毒的主要传播媒介埃及伊蚊（Aedes aegypti）适应于城市环境，全球城市化进程使越来越多的人口面临感染风险。气候变化导致的温度升高和降雨模式改变，正在并将继续影响登革热的全球分布。墨西哥是受登革热影响尤为严重的国家，2023年报告约27.8万例登革热病例，为过去十年最高年发病率；2024年报告病例数更超过55.8万例。既往研究已刻画了墨西哥登革病毒传播风险的空间异质性，但传播强度的年际变化以及四种血清型（DENV-1、DENV-2、DENV-3和DENV-4）之间传播力的差异仍未得到充分表征。由于缺乏血清型特异性数据，传统建模研究通常假设四种血清型具有相同传播力，这一假设尚待验证。墨西哥是少数公布登革热病例个体层面数据（包括可获得的血清型信息）的国家之一，这为估计循环血清型的传播强度提供了新机遇。本研究旨在利用2016–2023年墨西哥国家病例报告数据，量化全国及各州登革病毒传播强度（以感染压力[FOI]衡量）的时空变化，并开发新的血清型特异性催化模型以评估不同血清型传播力的异质性。
二、主要技术与方法
研究人员分析了墨西哥国家流行病学监测系统（SINAVE）报告的2016–2023年病例数据，共纳入833,629例疑似或确诊登革热病例。人口数据来自2015年人口间调查和2020年人口普查。研究采用三类数学模型：时间恒定催化模型（Model 1，由Imai等人开发）、时间变化催化模型（Model 2，改编自O’Driscoll等人，允许各年FOI变化及15岁以下儿童报告率差异）以及新开发的血清型特异性时间变化催化模型（Model 4）。血清型特异性病例数通过按住院状态分层的RT-PCR阳性血清型比例重建获得。模型采用哈密顿蒙特卡洛方法在Stan中拟合，并使用偏差信息准则（DIC）、广泛适用信息准则（WAIC）和留一法信息准则（LOOIC）进行模型选择。研究排除了5个无持续传播证据的州（Baja California、Ciudad de México、Chihuahua、Tlaxcala和Zacatecas），最终对27个州进行非血清型特异性建模，对26个州进行血清型特异性建模（Durango因仅循环DENV-1而排除）。
三、研究结果
（一）描述性分析
2016–2023年墨西哥共报告833,629例疑似或确诊登革热病例，其中53.9%为女性。报告发病率在暴发年份2019年和2023年最高（分别为每千人1.86例和1.73例）。全国住院病例占14.2%，住院比例按年龄呈“U”形分布。总病死率（CFR）为0.203%，老年男性病死率最高（75岁以上男性为2.49%）。RT-PCR阳性病例共85,529例（占10.3%），其中DENV-2占45.5%，DENV-1占35.6%，DENV-3占18.2%，DENV-4占0.7%。2021年后，DENV-3在墨西哥南部尤卡坦半岛各州（Yucatán、Quintana Roo、Campeche）所占比例急剧上升，2023年分别占当地RT-PCR阳性病例的95%以上。
（二）非血清型特异性模型
时间恒定模型（Model 1）估计各州每血清型FOI在0.0092（Durango）到0.0182（Yucatán）之间，南部地区尤其是尤卡坦半岛FOI较高。监测敏感性（报告病例数/模型估计感染数）从Aguascalientes的0.210%到Morelos的15.3%不等。时间变化模型（Model 2）在大多数州表现优于恒定历史FOI模型（Model 3）。Model 2估计的每年每血清型FOI呈现显著时空异质性：例如Morelos州从2016年的0.0206降至2022年的0.0051，2023年升至0.0804；2023年Yucatán和Campeche的FOI分别高达0.2492和0.2468，而Nuevo León和Jalisco仅为0.0003左右。27个州中有10个州的最高FOI出现在2023年。
（三）血清型特异性模型
研究人员在25个州成功拟合血清型特异性模型（Model 4）。结果显示，血清型传播强度在州和时间上均存在差异：2023年，DENV-1在9个州的FOI最高，DENV-2在4个州最高，DENV-3在8个州最高。DENV-1的FOI在2016、2019和2023年较高；DENV-3的FOI在2022或2023年达到峰值，并集中于南部各州；DENV-4在整个研究期间传播强度最低，其FOI仅在2016年Guerrero超过0.01。在部分州（如Chiapas、Nuevo León、Oaxaca），血清型特异性模型与非血清型特异性模型估计的总FOI存在较大差异，而多数州差异较小。
四、讨论与结论
研究表明墨西哥登革病毒传播强度在时间、空间和血清型层面均存在显著异质性。2023年墨西哥不同地区同时发生由不同血清型驱动的暴发：东南部Campeche、Tabasco和Quintana Roo的疫情主要由DENV-3驱动（估计中位FOI分别为0.1681、0.1556和0.1125），而中部和西部Puebla及Guerrero的病例激增则与DENV-1再活跃有关（估计中位FOI分别为0.1508和0.2476）。研究估计的时间恒定FOI范围（0.0366–0.0727）与Rodriguez-Barraquer等人此前的估计（0.01–0.092）相似，与Vicco等人利用血清阳性率数据估计的Morelos和Yucatán结果大体一致。
研究存在一定局限性：模型忽略血清型间交叉保护，假设报告率不随时间及血清型变化，且未考虑COVID-19大流行对报告率和传播的影响。由于仅有10.3%的病例获得RT-PCR阳性结果，血清型特异性数据重建可能受不同血清型致病严重程度差异影响。此外，研究假设DENV-4传播强度最低可能与既往在秘鲁和法属波利尼西亚获得的血清型特异性估计不一致。
本研究的主要贡献在于开发了利用常规病例数据估计共同循环血清型特异性传播强度的数学模型，填补了血清型特异性传播力研究的空白。该方法的估计结果可用于改进全球登革热传播强度图谱，并具有重要意义：鉴于所有现有及即将上市的登革热疫苗均具有复杂且血清型特异性的效力特征，准确量化不同血清型传播力和致严重疾病倾向的差异，对于疫苗影响建模、全球防控指南和国家疫苗接种计划的制定至关重要。
