《PLOS Biology》：Hyperglycemic stress aggravates diabetic retinopathy and nephropathy by promoting cilium disassembly via a deacetylation- and methylation-mediated regulatory mechanism
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初级纤毛是基于微管的感觉细胞器，其功能障碍日益被认为与代谢应激相关，然而其潜在的分子机制仍知之甚少。本研究中，研究人员揭示了视网膜光感受器和肾小管中的纤毛缺陷可在糖尿病并发症进展过程中加剧组织损伤。在高血糖应激下，蛋白质精氨酸甲基转移酶1（protein ar
初级纤毛是基于微管的感觉细胞器，其功能障碍日益被认为与代谢应激相关，然而其潜在的分子机制仍知之甚少。本研究中，研究人员揭示了视网膜光感受器和肾小管中的纤毛缺陷可在糖尿病并发症进展过程中加剧组织损伤。在高血糖应激下，蛋白质精氨酸甲基转移酶1（protein arginine methyltransferase 1, PRMT1）和组蛋白去乙酰化酶6（histone deacetylase 6, HDAC6）在视网膜和肾组织中均显著上调。任一酶的基因敲除均能有效保持纤毛结构并恢复糖尿病小鼠的器官功能。机制上，PRMT1定位于纤毛基体，在那里与HDAC6相互作用并催化其第16位精氨酸甲基化，从而增强HDAC6的稳定性；反过来，HDAC6介导PRMT1第128位赖氨酸的去乙酰化，提高PRMT1蛋白水平。这种相互修饰串扰形成一种病理性正反馈环路，稳定基体处的促解聚复合物，从而加剧纤毛损伤并加速糖尿病并发症的进展。药理学抑制PRMT1-HDAC6环路可显著减轻糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病的病理特征。总之，该研究揭示了一种由去乙酰化和精氨酸甲基化介导的相互调控机制，该机制在高血糖应激下驱动纤毛解聚，为治疗代谢性纤毛病提供了有前景的治疗靶点。
糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy, DR）与糖尿病肾病（diabetic nephropathy, DN）是糖尿病最常见、危害最大的微血管并发症，传统上以微血管病变和肾小球硬化为核心病理特征。初级纤毛（primary cilia）是基于微管的感觉细胞器，近年研究提示其功能障碍与代谢稳态失调密切相关，并可导致视网膜变性、肥胖和肾功能障碍等多器官损伤，与糖尿病并发症高度相似，由此形成“代谢性纤毛病（metabolic ciliopathy）”的概念。纤毛的组装与解聚受蛋白质翻译后修饰（post-translational modifications, PTMs）动态调控，例如ARL13B的棕榈酰化、IFT88的UFMylation等均对维持纤毛稳态有重要作用，但代谢应激下纤毛蛋白及其修饰的调控机制尚不清楚。为此，研究人员开展本研究，旨在阐明高血糖应激如何通过特定PTM机制驱动纤毛解聚并加重DR/DN。该研究发表在《PLOS Biology》。
研究人员以链脲佐菌素（streptozotocin, STZ）诱导的糖尿病小鼠为主要模型，结合Prmt1条件性敲除和Hdac6敲除小鼠，以及定量蛋白质组学、免疫荧光、电镜、视网膜电图（electroretinography, ERG）和病理学分析，系统研究了视网膜光感受器与肾小管纤毛在糖尿病中的变化及其机制。结果表明，高血糖应激显著降低视网膜光感受器和肾近端小管纤毛的长度与密度，促进纤毛解聚；PRMT1与HDAC6在糖尿病组织中蛋白水平升高但mRNA不变，二者在纤毛基体相互作用，形成由PRMT1甲基化HDAC6 R16和HDAC6去乙酰化PRMT1 K128构成的正反馈环路，持续驱动纤毛解聚。基因敲除或药理抑制该环路可保护纤毛结构并改善视网膜和肾功能；促纤毛生成剂前列腺素E2（PGE2）也能缓解相关病理改变。该研究将PRMT1-HDAC6反馈环路确立为代谢性纤毛病的关键分子驱动因素
