母源DNA修复在卵母细胞向胚胎过渡期间保障基因组稳定性

《Molecular Human Reproduction》：Maternal DNA repair safeguards genome stability during the oocyte-to-embryo transition

　　

摘要

新发突变是遗传变异和疾病风险的主要来源，但其发生的发育时期及潜在机制仍需进一步探究。虽然生殖细胞 traditionally 被认为是这类突变的主要来源，但越来越多的证据表明，相当一部分突变产生于受精之后。在本研究中，我们利用卵母细胞特异性敲除同源重组因子RAD51的小鼠模型，结合细胞学分析和分子生物学分析方法，探讨了母源DNA修复在此关键窗口期对致突变过程的影响。母源RAD51缺失导致卵母细胞中DNA双链断裂累积，但并不影响卵母细胞的生长、减数分裂成熟或受精能力。相反，由RAD51缺失型卵母细胞发育而来的胚胎在早期卵裂阶段表现出DNA损伤增加和发育延迟。全基因组测序显示，后代中新发变异显著增加，其中大多数呈现中等等位基因频率，与受精卵后嵌合突变一致。这些发现证实了母源DNA修复在卵母细胞向胚胎过渡期间对维持基因组稳定性的重要作用，并确定早期胚胎发育是新发突变的主要来源，这对生殖生物学和遗传性疾病起源具有重要意义。

图形摘要

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