托法替布2%凝胶治疗环状肉芽肿：一项评估安全性与耐受性的开放标签Ⅰ期研究结果

《Skin Health and Disease》：Tofacitinib 2% gel in granuloma annulare: results of an open-label, phase I study to evaluate safety and tolerability

　　

环状肉芽肿（Granuloma annulare, GA）是一种炎症性皮肤病，主要以环状丘疹和斑块为特征，组织学上可见间质性或肉芽肿性炎症。该病已知对生活质量有负面影响，并与糖尿病、高脂血症等代谢合并症相关。GA历来对治疗抵抗，极少有治疗性临床试验，目前无获批疗法。小型研究提示口服Janus激酶（JAK）抑制剂可能通过抑制干扰素（IFN）-γ及其他促炎细胞因子信号发挥作用，但局部JAK抑制尚未被正式研究，亦无前瞻性局部药物临床试验。研究人员报告一项开放标签Ⅰ期研究，评估含透皮增强剂的托法替布2%凝胶（AC-1101）在GA中的安全性、耐受性、初步疗效及分子效应。研究经Advarra机构审查委员会批准并注册于ClinicalTrials.gov（NCT05580042）。纳入13例成人活检确诊GA（病程≥2年，体表面积BSA 1–20%），12例完成基线及治疗终点（EOT）评估，均为女性，平均龄58岁。受试者每日1次涂药4周，涂药面积≤5% BSA（平均4.3%）。主要终点为治疗期不良事件（TEAE）发生率，局部耐受性用皮肤评级量表（DRS）评估；次要终点包括BSA、GA研究者总体评估（GA-IGA）、GA严重程度与形态学量表（GASMI）、患者总体变化印象（PGIC）、Skindex-16、皮肤病生活质量指数（DLQI）。药代动力学测血浆托法替布浓度，活检行组织学与RNA测序。结果显示凝胶安全，无严重不良事件，9例（69%）共24次不良事件，3例（23%）治疗相关（涂药部位疼痛、瘙痒、红斑），均轻度自愈；DRS评分稳定。系统暴露可忽略（Cmax 577 pg mL?1，较口服5 mg片低≥50倍）。虽非疗效设计，GA-IGA硬结分、PGIC-GA、DLQI分别改善34%、28%、44%（P=0.03、0.02、0.03）；组织学活动分从5.7降至4.1。RNA测序示ITGAM、FN1、IL15、CXCL10、TNF、FBP1、LILRB1显著下调，REACTOME示“免疫系统”与“细胞外基质降解”通路抑制，符合JAK-STAT抑制机制。研究局限为全女性、白人为主、短期无安慰剂对照。结论：托法替布2%凝胶安全耐受，具分子与临床改善潜质，需随机安慰剂对照长程大样本验证。

研究背景方面，环状肉芽肿（Granuloma annulare, GA）是一种以环状丘疹和斑块为表现的炎症性皮肤病，组织学呈间质性或肉芽肿性炎症，常影响生活质量并与糖尿病、高脂血症等代谢疾病伴发。该病长期被认为治疗抵抗，缺乏获批疗法，既往仅小规模研究提示口服Janus激酶（JAK）抑制剂可能通过抑制干扰素（IFN）-γ等促炎信号起效，但局部JAK抑制在GA中从未被前瞻性地系统评估，其能否下调皮肤局部IFN-γ等细胞因子亦未知。基于此，研究人员设计开放标签Ⅰ期研究，旨在明确托法替布2%凝胶（AC-1101，含透皮增强剂）在GA患者中的安全性、耐受性、药代特征及分子效应，为后续确证试验奠基。

关键技术方法上，研究人员纳入13例活检确诊、病程≥2年、皮损占体表面积（BSA）1–20%的成人GA患者（最终12例完成评估，全为女性，平均58岁），给予托法替布2%凝胶每日1次、连续4周、涂于≤5% BSA选定皮损，随访至停药后2周。安全性以治疗期不良事件（TEAE）与皮肤评级量表（DRS）评价；药效探索采用GA-IGA、GASMI、PGIC、Skindex-16、DLQI及BSA测量；药代动力学在第4周多点采血测血浆托法替布浓度；机制研究上对基线及EOT皮损行盲法组织学评分与RNA测序，并以REACTOME做通路富集。

研究结果部分，安全性与耐受性小节显示，无严重或重度不良事件，无因TEAE停药者；24次不良事件中仅8次（3例）判为治疗相关（涂药痛、痒、红斑），均为轻度且未干预自愈；DRS中烧灼刺痛、水肿、瘙痒评分始终≤1，4例轻度干燥亦在停药后缓解，血尿常规、心电图无异常。药代动力学小节表明系统暴露极低，第4周C_max 577 pg mL^?1、C_min 143 pg mL^?1、AUC_0–24 7790 h·ng mL^?1、T_max 7.5 h、T_1/2 15 h，较口服5 mg托法替布峰值低50倍以上，2周达稳态，第6周近不可测。临床与组织学结局小节中，GA-IGA硬结分（降34%，P=0.03）、PGIC-GA（P=0.02）、DLQI（降44%，P=0.03）显著改善，总BSA与GASMI无统计差异；组织学总分自5.7降至4.1（P=0.19），5例改善、5例不变、2例加重，深部和浅层炎症均见减轻。分子效应小节通过RNA测序（9对基线/EOT活检）发现ITGAM、FN1、IL15、CXCL10、TNF、FBP1、LILRB1显著下调，IFNG、CD3E等呈弱下调趋势，REACTOME显示“immune system”与“degradation of extracellular matrix”为最显著受抑转录集，整体指向JAK-STAT依赖炎症通路被局部阻断。

讨论与结论部分，研究人员指出本研究核心目标为安全性与药代刻画而非疗效确证，短期4周疗程对肉芽肿性病变偏短（经验需3–6月），但硬结、患者报告结局及分子下调已提示托法替布2%凝胶的治疗潜力；局限包括队列全女性、白人为主、无安慰剂对照、样本小。原结论翻译为：在本试点研究中，主要目标为表征安全性与药代动力学特征以支撑未来GA研究；研究非为评价疗效而设计。托法替布2%凝胶被判定为安全且耐受良好。多数探索性疗效终点未达统计学显著，可能与肉芽肿病变相对较短的治疗时长有关，在研究人员经验中GA有效治疗常需3–6个月。尽管如此，GA-IGA硬结分与患者报告结局的改善，以及分子层面改善证据，指示了托法替布2%凝胶在GA中的治疗潜力。局限含全女性、白人为主队列（影响外推性）及较短疗程（可能未能完全捕捉临床疗效与所有潜在不良事件），无安慰剂对照也限制了对治疗效应与疾病自然转归的区分。总体而言，该结果值得在更大人群、更长疗程的随机安慰剂对照试验中继续评价托法替布2%凝胶。论文发表于《Skin Health and Disease》。