一名年轻成人患严重缺铁性贫血和反复出现的黏膜出血，最终诊断为格兰兹曼血小板无力症：病例报告

《Anesthesiology》：Severe iron-deficiency anemia and recurrent mucosal bleeding revealing Glanzmann thrombasthenia in a young adult: a case report

　　引言与重要性：格兰兹曼血小板无力症（Glanzmann thrombasthenia）是一种罕见的遗传性血小板功能障碍疾病，其特征为血小板聚集异常和黏膜皮肤出血。尽管该病通常在儿童时期发病，但在成年期才被诊断出的情况并不常见，这在诊断上带来了挑战，尤其是在常规凝血指标正常的情况下。

病例介绍：我们报告了一例年轻男性患者，他出现了反复的牙龈出血和严重的缺铁性贫血，但之前没有儿童期出血的病史。常规凝血检测和血小板计数均正常。血小板聚集试验显示，除了瑞斯托菌素（ristocetin）外，他对所有激动剂均无聚集反应，这证实了他患有格兰兹曼血小板无力症。患者接受了对症治疗，并根据需要接受了输血治疗。

临床讨论：本案例强调了在成人出现不明原因的黏膜皮肤出血时，应考虑遗传性血小板功能障碍的可能性，即使最初的实验室检查结果看似正常。血小板聚集试验仍是诊断的金标准，有助于避免延误诊断和不当治疗。

结论：格兰兹曼血小板无力症在成年期发病的情况极为罕见，但对于有持续性孤立性黏膜皮肤出血的患者，应将其纳入鉴别诊断范围。早期识别有助于制定合理的治疗方案、采取出血预防措施以及优化输血计划。

引言：格兰兹曼血小板无力症（Glanzmann thrombasthenia, GT）是一种由GPIIb/IIIa（αIIbβ3）整合素的质量或数量缺陷引起的遗传性血小板功能障碍疾病，该整合素在纤维蛋白原结合和血小板聚集过程中起关键作用[1–3]。ITGA2B或ITGB3基因突变会导致受体表达减少或功能异常，从而影响初级止血功能，引发不同程度的黏膜皮肤出血[3–6]。尽管全球范围内该病的发病率极低（约为百万分之一），但在近亲结婚率较高的社区中更为常见[5–7]。典型症状包括鼻出血、紫癜、牙龈出血以及轻微创伤后的长期出血，大多数患者在青少年期前被确诊[5–8]。然而，在成人期，如果早期症状不明显或被误认为是良性原因，也可能导致诊断延迟[6,9]。诊断包括常规血液学检查，随后进行血小板聚集测试，其中透射光聚合分析法（light-transmission aggregometry）是gold standard[6,10]。若患者对所有激动剂均无聚集反应，尤其是对瑞斯托菌素无反应，则强烈支持格兰兹曼血小板无力症的诊断[11]。本案例描述了一例典型的非典型病例——患者在成年期发病，且无儿童期出血史。

亮点：
- 成年发病的格兰兹曼血小板无力症较为罕见；
- 持续性的孤立性牙龈出血可能是唯一的临床表现；
- 正常的血小板计数和凝血指标可能延误诊断；
- 血小板聚集试验对于确诊至关重要；
- 早期识别有助于制定适当的输血计划和出血预防措施。

病例介绍：
一名27岁的南亚男性患者，父母非近亲结婚，自5个月前开始出现自发性牙龈出血。他否认有外伤、鼻出血、尿血、胃肠道出血或其他部位出血的情况，也未使用过抗血小板或抗凝药物。家族中三代内均无出血性疾病史。体检时体温正常，生命体征稳定，但结膜苍白明显。口腔检查发现轻度但持续的牙龈出血，牙龈质地坚实且外观健康。全身检查未发现肝脾肿大或其他异常。常规实验室检查（包括血糖、糖化血红蛋白、血清电解质、肾功能和肝酶）结果均正常，但血红蛋白水平低至3 g/dL（参考值：12–15 g/dL），血小板计数为483 × 10^9/L（正常范围：150–400 × 10^9/L）。外周血涂片中可见小红细胞、椭圆形细胞、泪滴形细胞及少量多形核细胞。血小板数量轻度增加，未发现异常细胞或寄生虫，提示存在严重缺铁性贫血伴反应性血小板增多。铁代谢检查显示血清铁含量低，总铁结合能力升高。凝血参数均在正常范围内：凝血酶原时间15.5秒，活化部分凝血活酶时间29.2秒，国际标准化比率（INR）正常。病毒血清学检测、抗核抗体及血红蛋白变异分析均无异常。冯维勒布兰德因子（von Willebrand factor）抗原和活性正常，第八因子（factor VIII）水平正常，第十三因子（factor XIII）筛查结果阴性（表1）。

表1：初步实验室检查结果
| 检查项目 | 结果 | 生物学参考区间 |
|-------------------|--------------|-----------------|
| 血红蛋白（Hb） | 3.0 | 12–17 g/dL |
| 总白细胞计数（TLC） | 5700 | 4000–11,000/mm3 |
| 血小板计数 | 483 | 150–400 × 10^9/L |
| 凝血酶原时间（PT） | 15.5 | 11–16 seconds |
| 活化部分凝血活酶时间（aPTT） | 29.2 | 26–40 seconds |
| 国际标准化比率（INR） | 1.28 | -- |
| 血清铁 | 7.4 | 60–180 mcg/dL |
| 总铁结合能力 | 512.4 | 240–400 mcg/dL |
| 病毒标志物 | 阴性 | -- |

实验室检查结果提示患者存在严重的缺铁性贫血，但凝血功能正常，需要进一步检查是否存在血小板功能障碍。血小板聚集试验显示，患者在ADP、花生四烯酸和胶原诱导下血小板聚集显著减少，而对瑞斯托菌素的反应正常，证实了格兰兹曼血小板无力症的诊断（表2）。正常的冯维勒布兰德因子和第八因子水平排除了冯维勒布兰德病和血友病的可能性；血小板计数正常则排除了免疫性血小板减少症（表2；图1）。患者接受了静脉注射氨甲环酸（每日500毫克，持续3天）和两单位浓缩红细胞（PRBCs）治疗，血红蛋白水平升至5.2 g/dL。三个月后，患者再次因牙龈出血、疲劳和呼吸困难就诊，血红蛋白降至3.5 g/dL，再次接受红细胞输注后血红蛋白升至7.8 g/dL。出院后继续补充铁剂，一周随访时血红蛋白升至10.2 g/dL，牙龈出血仅偶尔发生。医生向患者详细解释了格兰兹曼血小板无力症的性质、出血风险、避免使用非甾体抗炎药物和外伤的重要性，以及遗传因素和长期管理策略。

讨论：
格兰兹曼血小板无力症是定义最为明确的遗传性血小板功能障碍疾病之一，但早期症状不明显或缺失时，其诊断常常会被延误。该病由GPIIb/IIIa复合物的质量或数量缺陷引起，该复合物在纤维蛋白原介导的血小板聚集过程中起关键作用[1–3]。尽管血小板计数和形态正常，αIIbβ3功能受损会导致终身易发黏膜皮肤出血，但临床表现的严重程度因个体而异[4–7]。这种异质性导致诊断延迟，尤其是在非近亲结婚人群中临床表现较不典型[5–7]。大多数患者在儿童期被确诊[7–8]，但如本案例所示，部分患者可能直到成年期才被发现，尤其是在早期症状不明显或被误认为是良性原因时。延迟诊断可能导致反复黏膜出血和贫血带来的累积性并发症，以及不必要的治疗或检查[1,6]。

诊断评估仍具有挑战性。国际调查显示，不同实验室之间的检测方法存在较大差异，这反映了检测资源有限和缺乏标准化的现状[3]。透射光聚合分析法仍是格兰兹曼血小板无力症诊断的金标准，可发现患者对ADP、肾上腺素、胶原无聚集反应，而对瑞斯托菌素有正常反应[1,6,11]。本研究中的患者虽未进行基因检测，但其血小板聚集特征强烈支持了该诊断。尽管许多地区无法进行流式细胞术和分子遗传学检测，但这些方法仍具有确诊价值[6,12]。本案例强调了格兰兹曼血小板无力症的表型变异性，有些患者虽然存在遗传缺陷，但在临床上可能长期未被识别。即使没有儿童期出血史，也应考虑遗传性血小板功能障碍的可能性。

管理措施主要包括控制急性出血和预防复发。对于严重或难治性的出血，常采用血小板输血，但反复输血可能引发HLA或GPIIb/IIIa抗原的免疫反应，从而降低治疗效果[1,6]。抗纤维蛋白溶酶药物对黏膜出血有效，保持良好的口腔卫生有助于减少牙龈出血的复发[6]。重组活化因子VII（rFVIIa）在部分患者中也表现出疗效，但不同医疗机构的可获得性不一[1,6]。本案例展示了在成人期诊断格兰兹曼血小板无力症的挑战性，尤其是对于无儿童期出血史或近亲结婚史的患者。持续性或不明原因的牙龈出血应提示考虑遗传性血小板功能障碍。识别其特征性血小板聚集模式对于区分该病与其他血小板疾病至关重要，有助于制定适当的治疗策略，减少长期并发症。